Dienstag, 15. Juni 2021
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JOURNAL ONKOLOGIE – STUDIE

Pre-existing Kinase Domain Mutations in Ph-positive Leukemias

Rekrutierend

NCT-Nummer:
NCT02643888

Studienbeginn:
Dezember 2016

Letztes Update:
26.03.2021

Wirkstoff:
-

Indikation (Clinical Trials):
Leukemia

Geschlecht:
Alle

Altersgruppe:
Alle

Phase:
-

Sponsor:
St. Anna Kinderkrebsforschung

Collaborator:
Medical University of Vienna, National Research Center for Radiation Medicine in Kiev, St. Petersburg State Pavlov Medical University, UHKT Prague,

Studienleiter

Thomas Lion, MD PhD Prof
Principal Investigator
Children´s Cancer Research Institute

Kontakt

Sandra Preuner-Stix, MSc.
Kontakt:
Phone: 0043140470
Phone (ext.): 4880
E-Mail: sandra.preuner@ccri.at
» Kontaktdaten anzeigen

Studienlocations
(1 von 1)

Studien-Informationen

Detailed Description:

Background Single or multiple point mutations in the tyrosine kinase domain (TKD) of the

BCR-ABL1 fusion gene in chronic myeloid leukemia (CML) and Ph-chromosome positive acute

lymphoblastic leukemia represent the most important known mechanism of resistance to tyrosine

kinase inhibitors (TKIs). It is conceivable that pre-existing point mutations in CML stem

cells attributable to the genomic instability conferred by the BCR-ABL1 fusion protein give

rise to the outgrowth of resistant subclones and onset of treatment-insensitive disease under

the selection pressure of TKI therapy. Early detection of such subclones may therefore be of

prognostic and therapeutic relevance. The recently published immunophenotype of CML stem

cells (Hermann et al. Blood 2014), and our recent report on an NGS (next-generation

sequencing)-based method facilitating sensitive detection and quantitative monitoring of

BCR-ABL1 subclones carrying single or compound mutations (Kastner et al. European Journal of

Cancer 2014) facilitate the screening for clinically relevant mutant subclones in stem cells

or early progenitor cells.

Hypothesis Detection of mutant subclones within the stem cell or early progenitor

compartments at diagnosis or early into therapy of Ph-positive leukemias, and monitoring of

their proliferation kinetics, permit early prediction of resistant disease under the ongoing

TKI treatment.

Experimental approach Bone marrow (BM) and peripheral blood (PB) samples will be collected

upon informed consent from patients with Ph-positive leukemia at diagnosis (BM+PB), and

subsequently at 3-month intervals (PB;BM upon availability) during the first year of therapy

based on or including TKIs. Isolation of CD (cluster of differentiation) 34+ cells carrying

additional phenotypic markers characterizing stem cells or early progenitor cells

(CD38-/CD25+/CD26+ in CML, CD19 in Ph-ALL) will be performed by flow sorting. The entire

BCR-ABL1 tyrosine kinase domain (TKD) will be amplified from cDNA (complementary DNA) or

specific exons of interest from DNA by established protocols, and bidirectional sequencing

will be performed by ultra-deep sequencing using NGS. Mutant subclones identified at

diagnosis or after debulking of most of the treatment-sensitive leukemic burden early into

treatment (3 month time point), will be monitored by NGS until month 12 of therapy. BCR-ABL1

transcripts will be monitored according to the International Scale (IS) in parallel. DNA

isolated from fingernail clippings will be used as germline control for the ABL1 TKD. The

testing will be performed in a blinded fashion to prevent treatment adjustments according to

experimental data.

Ein-/Ausschlusskriterien

Inclusion Criteria:

- Established diagnosis of Ph-positive leukemia

Exclusion Criteria:

- no

Studien-Rationale

Primary outcome:

1. Leukemic stem/progenitor cells defined by a specific marker profile will be isolated from BM/PB by flow sorting. Screening for and monitoring of BCR-ABL1 TKD mutant subclones at the cDNA/DNA levels within the 1st year of TKI therapy will be done by NGS. (Time Frame - 3 years)

Quelle: ClinicalTrials.gov


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