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12. November 2011 Primäre Studienendpunkte: Gesamtüberleben oder progressionsfreies Überleben - gibt es einen Goldstandard?

Anerkanntes Ziel einer Therapie von Krebspatienten ist die Verbesserung des Überlebens und der Lebensqualität. Historisch gesehen gilt die Gesamtüberlebenszeit (OS = overall survival) als der wichtigste primäre klinische Endpunkt einer Studie. Doch das Gesamtüberleben als primärer Studienendpunkt unterliegt nicht zuletzt aufgrund der Fortschritte, die in letzten Jahren in der Krebstherapie erzielt wurden, gewissen Einschränkungen. So können Folgetherapien und Cross-over-Design einer Studie die Gesamtüberlebenszeit maßgeblich beeinflussen und machen es damit immer unwahrscheinlicher, Unterschiede im Gesamtüberleben zu messen.

Die Gesamtüberlebenszeit setzt sich zusammen aus der Zeitspanne ab Randomisierung oder Registrierung in eine Studie bis zur Krankheitsprogression (PFS = progression free survival) und der Zeitspanne von der Krankheitsprogression bis zum Tod des Patienten (PPS = post progression survival). Effektive Folgetherapien (Zweit-, Dritt-, Viertlinientherapie usw.) und die Möglichkeit nach Krankheitsprogression im Rahmen einer Studie die wirksamere Prüfsubstanz zu erhalten, verlängern das PPS. Je länger das PPS, umso geringer ist die Wahrscheinlichkeit, dass sich ein Vorteil im progressionsfreien Überleben in einen Gesamtüberlebensvorteil übersetzt. Nach den Ergebnissen einer Modellrechnung (1) sinkt bei Überschreiten des PPS um 12 Monate die Chance, einen PFS-Vorteil von drei Monaten in einen Gesamtüberlebensvorteil zu übersetzen, auf unter 30 Prozent.

Beim HER2-negativen metastasierten Mammakarzinom, fürdas viele wirksame und individuell dosierbare Therapieoptionen nach einer Erstlinientherapie zur Verfügung stehen, liegen die PPS-Zeitspannen in aktuellen Studien bei 12 bis 20 Monaten.
 
Das progressionsfreie Überleben (PFS) wird nicht von späteren Therapielinien und Cross-over-Effekte beeinflusst und ist ein von der FDA akzeptierter primärer Studienendpunkt, wenn zu erwarten ist, dass mehrere Therapiefolgen die Bestimmung des Behandlungseffekts erschweren oder behindern.
 
So ist es nicht verwunderlich, dass progressionsbasierte Endpunkte (PFS, TTP, TTF) mit 62 Prozent inzwischen die häufigsten primären Endpunkte von Studien beim metastasierten Mammakarzinom sind, wie eine retrospektive Analyse zeigte (2). Nur 5 Prozent der Studien hatten das Gesamtüberleben als primären Endpunkt. Ein Zugewinn an progressionsfreier Zeit spiegelt gleichzeitig einen wesentlichen Zugewinn an Lebensqualität wider und damit ein wesentliches Therapieziel in der Krebstherapie, insbesondere in der metastasierten Situation, wenn die Chancen auf Heilung nur sehr gering sind.
 
Falls eine Prüfsubstanz einen großen Effekt auf das progressionsfreie Überleben hat, eine lange Überlebenszeit zu erwarten ist oder klare Vorteile im Sicherheitsprofil erkennbar sind, so sind laut FDA für die Zulassung der Prüfsubstanz keine präzisen Daten zur Gesamtüberlebenszeit notwendig.
 
Die FDA legt genau fest, wann das Gesamtüberleben als primärer Studienendpunkt gewählt werden sollte:
Wenn große Unterschiede im Toxizitätsprofil zu Gunsten der Kontrollsubstanz vorliegen,
keine Folgetherapien vorhanden sind und
die Zeitspanne zwischen Progression und Tod erwartungsgemäß kurz ist, auch wenn ein Cross-over geplant ist.
 
 
 
 
 
Gesamtüberlebenszeit (OS = overall survival): Zeitspanne ab Randomisierung in eine Studie (bzw. Registrierung in nicht-randomisierte Studien) bis Tod des Patienten.
 
Progressionsbasierte Endpunkte
PFS: progression free survival (Progressionsfreies Überleben): Zeitspanne ab Randomisierung in eine Studie (bzw. Registrierung in nicht-randomisierte Studien) bis zur Krankheitsprogression oder Tod des Patienten unabhängig von der Todesursache.
TTP: time to progression: Zeitspanne ab Randomisierung in eine Studie (bzw. Registrierung in nicht-randomisierte Studien) bis zur Krankheitsprogression
TTF: time to treatment failure: Zeitspanne ab Therapiebeginn bis zur Krankheitsprogression
 
 
Lebensqualität: Die Definition der WHO: Lebensqualität ist die subjektive Wahrnehmung einer Person über ihre Stellung im Leben in Relation zur Kultur und den Wertsystemen in denen sie lebt und in Bezug auf ihre Ziele, Erwartungen, Standards und Anliegen.
Für die Erfassung der Lebensqualität von Krebspatienten sollte der von der EORTC vorgeschlagene Fragebogen EORTC-QLQ C30 verwendet werden. Er erfasst die wichtigsten Dimensionen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (Global Health, Physical, Role, Emotional, Cognitive and Social Functioning) sowie die häufigsten Symptome der Tumorpatienten (Fatigue, ANE [Anorexie, Nausea, Emesis], Schmerzen, gastrointestinale Symptome, Schlafstörungen, Kurzatmigkeit) sowie finanzielle Belastung.
 
primärer klinischer Endpunkt:
Erstrangiges Studienziel, das vor Beginn einer Studie festgelegt wird. Nur wenn der primäre Endpunkt einer Studie erreicht wird - z.B. der Nachweis erbracht wird, dass ein signifikanter (p<0,05) Unterschied im progressionsfreien Überleben zwischen Kontroll- und Prüfarm zugunsten des Prüfarms besteht - gilt die Studie als positiv.
 
Cross-over-Design:
Bei Studien mit einem Cross-over-Design ist ein Wechsel von der Kontrollgruppe in den Prüfarm vorgesehen, z.B. aus ethischen Gründen bei onkologischen Patienten bei Krankheitsprogress, wenn sich die Prüfsubstanz als wirksamer erwiesen hat.

1. Broglio D, Berry DA. JNCI 2009; 101: 1642-1649
2. Katz M. et al. Ann Surg Oncol 2009; 16: 836-847

 


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