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Medizin

21. April 2017 Zweistufiger Ansatz gegen Bauchspeicheldrüsenkrebs: Erst Stroma, dann Tumor behandeln

Australische Forscher haben einen vielversprechenden neuen Ansatz zur Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs entdeckt, in welchem zunächst das Gewebe um den Tumor „weicher“ gemacht wird, wodurch die Chemotherapie effektiver wirken kann. Die Studie, aktuell in Science Translational Medicine veröffentlicht, wurde an Mäusen und Patienten-Proben durchgeführt.
Die Forscher behandelten zunächst die Tumore über drei Tage hinweg mit Fasudil, welches sowohl das umliegende Gewebe lockert als auch die Blutgefäße um die Tumore herum durchlässiger macht. Danach erfolgte die Behandlung mit einer Standard-Chemotherapie.

Bemerkenswerterweise verdoppelte sich durch diesen Ansatz von zwei aufeinanderfolgenden Stufen die Überlebenszeit, ebenso wurde der Krebs daran gehindert, sich in anderen Bereichen auszubreiten. Bauchspeicheldrüsenkrebs hat eine niedrige Überlebensrate von nur 7% nach fünf Jahren; ein Wert, der sich in den letzten Jahren kaum verändert hat. Die übliche Chemotherapiebehandlung bei inoperablen Tumoren ist bisher nur mäßig erfolgreich darin, die Überlebensrate zu erhöhen.

„Unser Team mit Forschern aus aller Welt hat sich als internationales Ziel gesetzt, die Überlebensrate von Bauchspeicheldrüsenkrebs bis 2020 zu verdoppeln, daher ist es besonders erfreulich, dass dieses Ziel in vorklinischen Studien erreicht werden konnte“, sagt Dr Paul Timpson, der zusammen mit Dr Marina Pajic die Studie leitet. Beide sind Dozenten am UNSW Garvan Institute of Medical Research.

Dr Pajic verdeutlicht die klinische Relevanz der Studie: „Wir haben die Wirksamkeit der Behandlung vor der Chemotherapie in verschiedenen Modellen getestet, einschließlich in aus Patienten entnommenen Modellen von Bauchspeicheldrüsenkrebs, daher sind wir uns sicher, dass diese Erkenntnisse uns näher an eine klinische Anwendung bringen.“

Bauchspeichedrüsentumore entwickeln sich wie alle festen Tumore in einem komplexen „Nest“ aus umliegenden Zellen, Blutgefäßen und anderen Strukturen, die als Stroma bezeichnet werden. Das Zusammenspiel von Krebszellen und der umgebenden Stroma-Struktur ist wichtig für das Überleben und die Entwicklung des Tumors. Bei der Behandlung der Tumore mit Fasudil konzentrierten sich die Forscher statt auf den Tumor selbst, auf das Stroma. Fasudil ist ein Hemmstoff des Proteins ROCK, welches sich üblicherweise in den Zellen um den Tumor herum befindet und diesen widerstandsfähiger macht und dadurch den Forschritt des Krebses unterstützt.

„Über einen längeren Zeitraum gab es eine hitzige Auseinandersetzung in der Krebsforschung, in der es darum ging, ob die Behandlung des Stromas den Bauchspeicheldrüsenkrebs empfänglicher für Therapie mache. Hiermit sind wir jedoch zu einer Lösung gekommen, da wir zum ersten Mal nachweisen konnten, dass es essenziell ist, zunächst das Stroma und anschließend den Tumor zu behandeln, und dass es ebenso wichtig ist, die Behandlung gut zeitlich abzustimmen, um den Effekt zu maximieren und die Nebenwirkungen zu minimieren“, so Dr Timpson.

Für die zeitliche genaue Abstimmung des Prozesses verwendeten die Forscher modernste intravitale mikroskopische Verfahren, um einen direkten Blick in die Tumore eines Lebewesens zu erhalten und in Echtzeit dreidimensional den Effekt von Fasudil auf den Tumor und das Stroma zu beobachten. Ebenso untersuchten sie, wie die Blutgefäße rund um den Tumor beeinflusst wurden.

„Wir konnten erkennen, wie das Stroma mit der Zeit geschwächt wurde, und auch, dass sich die Krebszellen nicht mehr problemlos in weiteren Organen wie der Leber ausbreiten konnten,“ sagt Dr Pajic. „ Ebenso betrachteten wir die Blutgefäße, die den Tumor versorgen, über einen längeren Zeitraum mithilfe von fluoreszierenden Quantenpunkten im Blutkreislauf. Es war beeindruckend zu sehen, wie sich die Quantenpunkte von den Blutgefäßen in der Nähe des Tumors aus verbreiteten, nachdem sie mit dem Fasudil behandelt wurden – ein Indikator dafür, dass die Gefäße durchlässiger geworden waren.“

Die Forscher kamen zu dem Schluss, dass die Behandlung mit Fasudil Tumore auf zwei Wegen empfänglicher für Chemotherapie macht: Einmal durch die Erweichung des Stromas sowie durch die Vereinfachung des Transports von Medikamenten zum Tumor in durchlässigeren Blutgefäßen.

Eine weitere wichtige Erkenntnis war, dass einige Formen von Bauchspeicheldrüsenkrebs positiver als andere auf die neue Therapie reagierten. Mithilfe von Tumorproben der Australian Pancreatic Cander Genome Initiative entwickelte das Team eine automatische Analyse des Krebsgewebes, um eine individuelle Reaktion der verschiedenen Tumore auf die Behandlung zu testen. „Wir können erkennen, dass die Therapie am besten für Tumore geeignet ist, die von einer großen Menge an Stroma umgeben sind, ebenso für Tumore mit einer hohen Dichte an Blutgefäßen“, so Dr Timpson.

Entscheidend für die beiden Hauptforscher Timpson und Pajic ist jedoch das klinische Potenzial der Studie. „Fasudil wird bereits in Japan als Mittel gegen Schlaganfälle verwendet und ist patentfrei, daher besteht die Möglichkeit, es für die Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs wiederzuverwenden,“ betont Dr Pajic. „ Bisher wird es im klinischen Bereich für einen Zeitraum von drei Tagen verwendet, der mit unserem Behandlungszeitraum übereinstimmt, und es sind genügend Sicherheitsdaten vorhanden, die diesen Ansatz bestätigen. Fasudil oder ähnliche Therapien könnten gut in präzise medizinische Behandlungen umgesetzt werden, damit Patienten die Therapie erhalten, die am besten für ihren individuellen Tumor geeignet ist.“

Das Forschungsteam arbeitet eng mit Experten des Kingshorn Cancer Centres in Sydney, einer gemeinsamen Einrichtung des Garvan Institutes und dem St Vincent Krankenhaus, zusammen, um diese Erkenntnisse in eine Anfangsphase einer klinischen Studie umzusetzen und die Sicherheit des neuen Behandlungsansatzes zu testen.

Dr Pajic und Dr Timpson würden weiterhin gern das Potential des Ansatzes an anderen festen Tumoren austesten, die ebenso wie Bauchspeicheldrüsenkrebs von Stroma umgeben sind und schwer mit Medikamenten behandelt werden können, wodurch sie durch vorherige Behandlung sensibilisiert werden könnten.

Quelle: Australisch-Neuseeländischer Hochschulverbund / Institut Ranke-Heinemann


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