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Medizin

10. Dezember 2020 Zulassungserweiterung von Olaparib beim Ovarialkarzinom, Neuzulassung beim Prostatakarzinom

Der PARP-Inhibitor Olaparib (Lynparza®) hat am 3. November 2020 von der EMA eine Zulassungserweiterung für die Erstlinien-Erhaltungstherapie mit Bevacizumab für Patientinnen mit fortgeschrittenem, HRD-positivem Ovarialkarzinom bekommen. Gleichzeitig erhielt Olaparib als Monotherapie eine Zulassung beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) mit BRCA1/2-Mutation. Damit ist der Prostatakrebs nach Brust-, Eierstock- und Bauchspeicheldrüsenkrebs die 4.Tumorart, bei der Olaparib in der EU zugelassen ist.
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Die 3 wesentlichen Säulen in der Therapie des Ovarialkarzinoms sind Operation, Chemotherapie und seit einigen Jahren die Erhaltungstherapie. Nur die optimale Qualität innerhalb dieser drei Säulen führt auch zu optimalen Ergebnissen, erinnerte Prof. Andreas Du Bois, Wiesbaden. Vor Einführung der Erhaltungstherapie hatten Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom ein medianes progressionsfreies Überleben (mPFS) von etwa 18 Monaten (1, 2). Erst die Einführung der Biologicals hat einen entscheidenden Fortschritt gebracht. Einen immensen Effekt zeigten die PARP-Inhibitoren, unter denen Olaparib eine Vorreiterrolle einnimmt, sagte Du Bois. Nach den Daten der SOLO-1-Studie (3), die Olaparib in der Erstlinien-Erhaltungstherapie bei Patientinnen mit neu diagnostiziertem, fortgeschrittenen und BRCA-mutierten, platinsensitivem Ovarialkarzinom untersuchte, wurde das Risiko für eine Krankheitsprogression oder Tod um insgesamt 70% (HR=0,30; p<0,001) gegenüber Placebo verringert. Das 5-Jahres-PFS betrug im Olaparib-Arm 56 Monate versus 13,8 Monate in der Placebo-Gruppe.

Die Zulassungserweiterung von Olaparib für die Erstlinien-Erhaltungstherapie mit Bevacizumab für Patientinnen mit fortgeschrittenem HRD-positiven Ovarialkarzinom wurde auf Grundlage der überzeugenden Daten der PAOLA-1-Studie (4) erteilt, in die Patientinnen mit high grade-Tumoren der FIGO-Stadien III-IV unabhängig vom Mutationsstatus eingeschlossen waren. Die Risikoreduktion durch Olaparib betrug für alle Patientinnen 41% (HR=0,59; p<0,0001; mPFS: 22,1 vs. 16,6). Dies, so Du Bois, liegt in einer Größenordnung, die mit einer Chemotherapie bisher nie erreicht wurde. Bei Patientinnen mit HRD-positiven Tumoren (einschl. tBRCA-mutierte) belief sich die Risikoreduktion durch Olaparib auf 67% (HR=0,33, mPFS 37,2 vs. 17,7 Monate). Doch auch die Gruppe der HRD-positiven ohne BRCA-Mutation profitierte enorm. Bei ihnen reduzierte sich das Risiko einer Krankheitsprogression um 57% (HR=0,43; mPFS 28,1 vs. 16,6). Nicht signifikant war der Unterschied im mPFS bei Patientinnen mit HRD-negativen Tumoren bzw. unbekanntem HRD-Status.

Du Bois: „Die Erhaltungstherapie ist State-of-the-Art in der Primärtherapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms. Patientinnen mit BRCA-mutierten Tumoren sollten einen PARP-Inhibitor erhalten, ebenso Patientinnen mit HRD-positiven Tumoren ohne BRCA-Mutation, jeweils in Kombination mit Bevacizumab“.

Olaparib – erste zielgerichtete Therapie beim mCRPC

Mit der Zulassung von Olaparib gibt es erstmals einen zielgerichteten Therapieansatz für die Behandlung von Patienten mit mCRPC und BRCA1/2-Mutation, sagte Prof. Jürgen Gschwendt, München. Zum ersten Mal lieferte die Zulassungsstudie PROfound (5) Daten dafür, dass Patienten mit mCRPC und BRCA1/2-Mutation von dem zielgerichteten Ansatz mit Olaparib nicht nur einen Vorteil im radiographisch progressionsfreien Überleben (rPFS) sondern auch einen signifikanten Vorteil im Gesamtüberleben (OS) haben. Olaparib verlängerte das rPFS im Median auf 9,8 Monate gegenüber 3,0 Monate bei erneuter Gabe von Enzalutamid oder Abirateron und reduzierte das Sterberisiko um 37% (HR=0,63) mit einem medianen OS von 20,1 Monaten gegenüber 14,4 Monaten bei erneuter Gabe von Enzalutamid oder Abirateron. Das Risiko für Krankheitsprogression oder Tod konnte um 78% reduziert werden (HR= 0,22; nominaler p<0,0001).

Eine BRCA1/2-Mutation ist mit ca. 11% beim mCRPC nicht sehr häufig, doch besitzen Träger einer BRCA2-Mutation ein ca. 9-fach erhöhtes Risiko ein Prostatakarzinom zu entwickeln und insbesondere Patienten, die in jüngeren Jahren an einem Prostatakarzinom erkranken, weisen häufiger eine BRCA-Mutation auf, erklärte Gschwendt. Außerdem sind BRCA2-Mutationen mit einem erhöhten Risiko eines high-grade Tumors und einem schnelleren Progress assoziiert. Die Inzidenz des Prostatakarzinoms wird in den nächsten Jahren noch einmal deutlich ansteigen, sagte Gschwendt. Insofern würden neue Konzepte eine sehr wichtige Rolle spielen.

AstraZeneca und MSD führen derzeit weitere klinische Studien beim metastasierten Prostatakarzinom durch. Die laufende Phase-III-Studie PROpel untersucht Olaparib als Erstlinientherapie für Patienten mit mCRPC in Kombination mit Abirateron gegenüber Abirateron als Monotherapie.
 

Dr. Anita Schweiger

Quelle: Launch-Pressekonferenz: „Vertrautes neu entdeckt. Erweitertes Indikationsspektrum für Olaparib beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom und metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom. Virtuelle PK. 30.11.2020; Veranstalter: AstraZeneca und MSD

Literatur:

(1) McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF, Kucera PR, Partridge EE, Look KY, et al. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage IV ovarian cancer. N Engl J Med 1996; 334:1–6.
(2) Du Bois A, Lück H-J, Meier W et al, Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie Ovarian Cancer Study Group. A randomized clinical trial of cisplatin/paclitaxel versus carboplatin/paclitaxel as first-line treatment of ovarian cancer J Natl Cancer Inst. 2003 Sep 3;95(17):1320-9.
(3) Moore K, Colombo N, Scambia G et al. Maintenance olaparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. N Engl J Med October 21, 2018. doi:10.1056/NEJMoa1810858.
(4) Ray-Coquard I et al. N Engl J Med. 2019 Dec 19; 381(25): 2416-2428.
(5) De Bono J et al. (2020) Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. New England Journal of Medicine, 382, pp.2091-102.


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