01. Juni 2016 Zulassungserweiterung für Ibrutinib als Erstlinientherapie bei CLL

Ibrutinib wurde im Oktober 2014 zur Behandlung von CLL-Patienten mit mindestens einer Vortherapie zugelassen. Jetzt hat der BTK-Inhibitor auch die Zulassung zur Erstlinienbehandlung bei therapienaiven Patienten mit CLL unabhängig von genetischen Risikofaktoren erhalten (1).*
 
Die Zulassungserweiterung basiert auf der multizentrischen, randomisierten zweiarmigen Phase-III-Studie RESONATE-2 (2). In dieser Studie wurde erstmals die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Ibrutinib als Einzelsubstanz im Vergleich zu Chlorambucil in der Erstlinientherapie bei 269 therapie-naiven CLL-Patienten untersucht. Im Ibrutinib-Arm (n=136) erhielten die Patienten 1x-täglich oral Ibrutinib (420 mg), bis zur Krankheitsprogression oder bis zur Unverträglichkeit. Im Vergleichsarm-Arm (n=133) erhielten die Patienten Chlorambucil intravenös am Tag 1 und 15 innerhalb eines 28-tägigen Zyklus, mit insgesamt 12 Wiederholungen, soweit keine unzumutbaren toxischen Ereignisse auftraten (Dosierung: 0,5-0,8 mg/kg Körpergewicht). Die Studie von Burger et al. zeigte eine signifikante Überlegenheit von Ibrutinib sowohl im progressionsfreien Überleben (PFS; IRC-assessed), dem primären Endpunkt, als auch in den sekundären Endpunkten wie Gesamtüberleben (OS), hämatologische Verbesserungsrate, Gesamtansprechrate (ORR) und Sicherheit gegenüber der Behandlung mit Chlorambucil (2).
 
Signifikant besseres PFS und OS gegenüber Chlorambucil
 
In der RESONATE-2 Studie (2) konnte mit Ibrutinib im medianen Follow-Up von 18,4 Monaten eine signifikante Verringerung des Krankheitsprogressions- und Sterberisikos um 84% gegenüber Chlorambucil erreicht werden (p<0,001). Außerdem lebten Patienten unter Ibrutinib signifikant länger progressionsfrei. Nach 18 Monaten lebten 90% der Patienten im Ibrutinib-Arm progressionsfrei, im Chlorambucil-Arm waren es 52% (p<0,001; prim. Endpunkt, Abb. 1). Das mediane PFS unter Chlorambucil betrug 18,9 Monate, unter Ibrutinib wurde es noch nicht erreicht. Auch in den sekundären Endpunkten profitierten Patienten mehr von Ibrutinib als von der Vergleichstherapie. Die Patienten im Ibrutinib-Arm zeigten ein beindruckendes 24-Monats-OS. Nach 2 Jahren waren noch 98% der Patienten unter Ibrutinib am Leben vs. 85% der Patienten im Chlorambucil-Arm (p=0,001). Die ORR war mehr als doppelt so hoch im Ibrutinib-Arm als im Chlorambucil-Arm (86% vs. 35%; p<0,001) (2).

Abb. 1: Das mediane PFS (IRC-assessed, prim. Endpunkt) wurde im Vergleich zum Chlorambucil-Arm (18,9 Monate) im Ibrutinib-Arm noch nicht erreicht. Nach 18 Monaten lag die PFS Rate unter Ibrutinib bei 90%, unter Chlorambucil bei 52% (p<0,001) (modifiziert nach (2)).

 
Verbesserte Knochenmarksfunktion mit Ibrutinib
 
Als Verbesserung der Knochenmarksfunktion definierten die Studienleiter einen kontinuierlich anhaltenden Anstieg des Hämoglobinwertes oder der Thrombozytenzahl über mehr als 56 Tage.** Die Messungen zeigten eine signifikante Verbesserung der Knochenmarksfunktion bei Patienten, mit Anämie bzw. Thrombozytopenie zu Studienbeginn, unter Ibrutinib im Vergleich zur Chemotherapie (2). Der Anstieg des Hämoglobinwertes betrug im Ibrutinib-Arm 84% gegenüber 45% im Chlorambucil-Arm (p<0,001). Der Anstieg der Thrombozytenzahl war ebenfalls signifikant höher unter Ibrutinib (77%) als im Vergleichsarm (43%; p=0,005) (2).
 
Gut verträglich trotz längerer Behandlungsdauer
 
Die Verträglichkeit von Ibrutinib in der Erstlinienbehandlung von CLL-Patienten war gut. Trotz deutlich längerer Behandlungsdauer gegenüber Chlorambucil (17,4 Monate vs. 7,1 Monate) brachen unter Chlorambucil mehr als doppelt so viele Patienten (23%) ihre Therapie infolge von Nebenwirkungen ab als unter Ibrutinib (9%). Die Daten bestätigten somit das bereits bekannte Sicherheitsprofil Ibrutinibs (2). In der RESONATE-2-Studie traten keine unbekannten Nebenwirkungen auf. Zu den häufigsten Nebenwirkungen aller Schweregrade, die bei ≥20% der Patienten dokumentiert wurden, zählten im Ibrutinib-Arm: Diarrhoe (42%), Fatigue (30%), Übelkeit (22%) und Husten (22%). Im Chlorambucil-Arm waren Übelkeit (39%), Fatigue (38%), Neutropenien (23%), Anämie (20%) und Erbrechen (20%) die häufigsten Nebenwirkungen aller Schweregrade, die bei ≥20% der Patienten auftraten (2).

Ibrutinib: über alle Therapielinien bei CLL

Bereits in der vorherigen Phase-III-Studie RESONATE ergab eine Subgruppenanalyse, dass Patienten unter Ibrutinib von dem frühen Einsatz ab der Zweitlinie profitieren können (12-Monats-PFS: 94% bei Patienten mit 1 Vortherapie vs. 84% bei Patienten mit > 1 Vortherapie; p<0,046) (3). Dies konnte ebenfalls in der RESONATE-2 Studie bestätigt werden. Hier zeigte sich Ibrutinib sowohl hinsichtlich Wirksamkeit als auch Sicherheit gegenüber Chlorambucil in der Erstlinienbehandlung von therapie-naiven CLL-Patienten als deutlich überlegen und bestätigte das bekannte Sicherheitsprofil (2,3). Durch die Zulassungserweiterung können nun alle CLL-Patienten bereits ab der ersten Linie von den Wirkungsvorteilen unter Ibrutinib profitieren.
 
* Ibrutinib als Einzelsubstanz ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL). Ibrutinib ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit CLL, die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben. Ibrutinib ist zudem zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom (MCL) zugelassen. Des Weiteren ist Ibrutinib bei erwachsenen Patienten mit MW zugelassen. Die Zulassung bezieht sich auf die Behandlung von Patienten, die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben, sowie auf die Erstlinien-Behandlung von Patienten mit Morbus Waldenström, die für eine Chemo-Immuntherapie nicht geeignet sind.

** Die nachhaltige hämatologische Verbesserung wurde definiert als eine Steigerung hämatologischer Parameter, die kontinuierlich für mindestens 56 Tage ohne Transfusion oder Wachstumsfaktoren anhielt, und wurden wie folgt gemessen: ein Anstieg der Thrombozytenzahl oder absoluten Neutrophilenzahl um mindestens 50% des Ausgangswertes, oder als Anstieg des Hämoglobinwertes von ≥ 2 g/dl vom Ausgangswert; oder bei Patienten mit Zytopenie als Ausgangslage, ein Anstieg des Hämoglobinwertes auf ≥ 11/dl, eine Thrombozytenzahl von mehr als 100.000/mm³, oder einer absoluten Neutrophilenzahl von ≥ 1500/ mm³.