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Medizin
Interview mit Prof. Dr. med. Thomas Seufferlein, Ulm 28. Mai 2013

Zielgerichtete und effektive Therapie des Kolorektalkarzinoms: Biomarker-Bestimmung ist essenziell

Die zielgerichtete Therapie mit Hilfe von prädiktiven Biomarkern ist in der Onkologie mittlerweile relativ weit verbreitet. Die Biomarker-basierte Therapie hat den Vorteil, dass sie primär bei den Patienten angewendet wird, die am wahrscheinlichsten von der Behandlung profitieren. Bei Patienten, die der Biomarker-Analyse zufolge nicht profitieren, werden mit der Therapie einhergehende Nebenwirkungen und unnötige Kosten vermieden.

Mit Hilfe prädiktiver Biomarker kann das Ansprechen einzelner Patienten vorhergesagt werden. In der Onkologie gibt es mittlerweile eine Reihe prädiktiver Biomarker, die fester Bestandteil von Diagnose und Therapie sind, wie HER2/Neu bei Mamma- und Magenkarzinom oder KRAS beim Kolorektalkarzinom. Zur Ras-Familie gehören KRAS, NRAS und HRAS, wobei HRAS beim metastasierten Kolorektalkarzinom (mCRC) keine Rolle zu spielen scheint. Die Ras-Proteine sind GTPasen, die zur Erhaltung von normalem Wachstum, normaler Proliferation und Differenzierung der Zelle beitragen.

Bei ca. 60% aller Patienten mit Kolorektalkarzinom liegt ein nicht mutiertes KRAS-Gen (Wildtyp) vor. Die 7 häufigsten KRAS-Mutationen befinden sich in Codon 12 und 13, selten in Codon 61. Diese Mutationen können zu einem dauerhaft aktiven Protein führen, das verstärkt Zell-Wachstum und -Proliferation stimuliert. Die Mutationen entstehen relativ früh in der Karzinogenese und können die Effektivität von Antikörpern gegen den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) wie Panitumumab unterbinden. Daher ist bei Therapie mit EGFR-Antikörpern eine Wirksamkeit nur bei Tumoren mit KRAS-Wildtyp zu erwarten. Die Analyse des KRAS-Mutationsstatus ist damit unabdingbare Voraussetzung für eine zielgerichtete und effektive Therapie des mCRC.

PRIME belegt KRAS-Bedeutung

In der offenen, randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie PRIME* wurde erstmals prospektiv KRAS als prädiktiver Biomarker in der Erstlinientherapie des mCRC bestätigt (1).

1.183 Patienten mit mCRC wurden randomisiert mit FOLFOX 4 (Fluorouracil, Leucovorin und Oxaliplatin) allein oder in Kombination mit Panitumumab (Vectibix®) behandelt. Von 93% der Patienten lagen Ergebnisse zum KRAS-Status vor. Der primäre Endpunkt der Studie wurde erreicht; die Patienten mit KRAS-Wildtyp zeigten im Median eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) um 1,4 Monate (10,0 vs. 8,6 Monate; HR=0,80; 95% KI: 0,67-0,95; p=0,0092). Dies entspricht einer Risikoreduktion um 20% (Abb. 1) (2). In der Gruppe mit KRAS-Mutation bewirkte die Zugabe des Antikörpers dagegen eine Verkürzung des PFS. Auch dieser Befund belegt nochmals die Bedeutung der Mutationsanalyse.
 

Grafische Darstellung des Überlebens in der PRIME-Studie
Abb. 1: PRIME-Studie: Signifikant verlängertes PFS bei Patienten mit mCRC und KRAS-Wildtyp durch Zugabe von Panitumumab zu FOLFOX in der Erstlinientherapie (nach 2).
 


Das Gesamtüberleben wurde durch die Zugabe des EGFR-Antikörpers numerisch verlängert: Die mit Panitumumab behandelten Patienten mit KRAS-Wildtyp lebten mit 23,9 Monaten im Median 4,2 Monate länger als diejenigen, die nur die Chemotherapie erhielten (HR=0,88; 95% KI: 0,73-1,06; p=0,17) (2).

Mit Sequenziertechniken der neuen Generationen wurde nach weiteren Mutationen in den Tumorproben von Patienten mit mCRC gesucht, die in Phase-III-Studien mit Panitumumab Monotherapie behandelt worden waren. Dabei zeigte sich erneut, dass die Panitumumab-Monotherapie zu einem verlängerten PFS führte, wenn die Patienten keine KRAS-Mutation in Codon 12, 13 und 61 aufwiesen (HR=0,39; 95% KI: 0,28-0,56) (3). Unter den Patienten mit KRAS-Wildtyp profitierten die Patienten mit NRAS-Wildtyp (HR=0,39; 95% KI: 0,27-0,56) und BRAF-Wildtyp (HR=0,37; 95% KI: 0,24-0,55) von der Antikörper-Therapie, nicht jedoch Patienten mit mutiertem NRAS (HR 1,94; 95% KI: 0,44-8,44) oder mit mutiertem BRAF. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass die gezielte Therapie durch den Einsatz von Sequenziertechniken der neuen Generation noch stärker fokussiert werden kann. Patienten, die von einer Therapie mit Panitumumab profitieren, könnten mit Hilfe dieser neuen Techniken möglicherweise noch besser charakterisiert werden (3). Eine weitere vielversprechende Analyse dazu aus der PRIME-Studie wird in Kürze vorgestellt.


Fazit

Die Bestimmung des KRAS-Status ist bei Patienten mit mCRC für eine optimale Therapie unabdingbar. Neue Befunde belegen, dass die rechtzeitige Bestimmung des Mutationsstatus weiter an Bedeutung gewinnen wird. Mit Panitumumab steht ein vollhumaner EGFR-Antikörper zur Verfügung, der bei Patienten mit KRAS-Wildtyp eine hohe Wirksamkeit hat, was sich in einer signifikanten Verlängerung des PFS und einen Trend im verlängerten Gesamtüberleben zeigt (1, 2).

Dr. Susanne Heinzl

*PRIME: Panitumumab randomized trial in combination with chemotherapy for metastatic colorectal cancer to determine efficacy

Literaturhinweise:
(1) Douillard JY, et al. J Clin Oncol 2010;28:4697-4705.
(2) Douillard JY, et al. J Clin Oncol 2011;29(Suppl):3510.
(3) Peeters M, el al. Clin Cancer Res 2013; 19:1902-1912.

Mit freundlicher Unterstützung der Amgen GmbH
 

"Wir werden in Zukunft noch mehr Faktoren untersuchen"

 Interview mit Prof. Dr. med. Thomas Seufferlein, Ulm
Prof. Dr. med. Thomas Seufferlein

JOURNAL ONKOLOGIE: Wie häufig sind KRAS-Mutationen bei Patienten mit Kolorektalkarzinom?

Seufferlein: Etwa 40% der Tumoren haben eine KRAS-Mutation, also rund 60% der Patienten weisen einen KRAS-Wildtyp auf und können damit von einer EGFR-Antikörpertherapie profitieren.

 

JOURNAL ONKOLOGIE: Was ist für den KRAS-Mutationstest erforderlich?

Seufferlein: Man braucht eine Einrichtung, die in der Lage ist, die Gewebeanalyse durchzuführen. Idealerweise erfolgt die Testung in einer Einrichtung, die sich an Ringversuchen zur Qualitätssicherung beteiligt. Die deutsche Gesellschaft für Pathologie hat sehr große Anstrengungen unternommen, die Testung qualitätsgesichert durchzuführen. Damit soll sichergestellt werden, dass der Test entsprechend valide Ergebnisse liefert.

Vom Patienten benötigt man Gewebe des Tumors, das kann Gewebe aus dem ursprünglichen Tumor oder aus einer Metastase sein. Wir brauchen also kein frisches Tumormaterial vom Patienten.

JOURNAL ONKOLOGIE: Zu welchem Zeitpunkt machen Sie den Test?

Seufferlein: Wir machen den Test relativ früh, d.h., wenn wir einen Patienten mit neu diagnostiziertem mCRC haben, bestimmen wir von vornherein den KRAS-Status, weil die Wahrscheinlichkeit sehr hoch ist, dass er im Lauf seiner Erkrankung auch irgendwann eine Therapie benötigt, bei der der KRAS-Status eine Rolle spielt.

JOURNAL ONKOLOGIE: Gibt es Neues in der Mutationsanalyse?

Seufferlein: Wir wissen heute, dass es nicht nur Mutationen im KRAS, sondern auch im NRAS, einem weiteren Mitglied der RAS-Familie, im kolorektalen Karzinom gibt und Patienten mit einer NRAS-Mutation ebenfalls nicht von einer Therapie mit gegen den EGFR gerichteten Antikörpern profitieren. Hierzu werden in Kürze neue Daten auf der Jahrestagung der amerikanischen Krebsgesellschaft (ASCO) in Chicago vorgestellt werden.

JOURNAL ONKOLOGIE: Welche Therapie würden Sie bei einem Patienten mit mCRC und KRAS-Wildtyp als Erstlinientherapie einsetzen?

Seufferlein: Wir haben heute glücklicherweise ein breites Spektrum von Therapiekonzepten. Die Frage ist, ob man bei einem Patienten, der isoliert nur in Leber oder Lunge nicht resektable Metastasen hat, durch eine intensive Therapie eventuell eine Resektabilität erreichen kann. Hier kommt z.B. eine Kombinationschemotherapie zusammen mit einem Antikörper in Frage. Beispielsweise würden wir bei Patienten mit KRAS-Wildtyp einen Antikörper gegen den EGF-Rezeptor einsetzen. Ebenso ist eine Dreifach-Chemotherapie möglich oder eine Kombinationschemotherapie mit Antikörper gegen VEGF. Bei den KRAS-Wildtyp-Patienten hat sich eine Kombinationschemotherapie plus Antikörper gegen EGFR etabliert.

JOURNAL ONKOLOGIE: Würden Sie aufgrund der aktuellen Daten von Peeters et al. derzeit weitere Analysen vor der Therapie durchführen?

Seufferlein: Wir werden vermutlich in Zukunft noch mehr Faktoren untersuchen müssen, insbesondere NRAS. Es kann durchaus sein, dass wir in Zukunft darüber hinaus noch weitere Faktoren berücksichtigen müssen.

Vielen Dank für das Gespräch!


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