Samstag, 28. November 2020
Navigation öffnen
Anzeige:
Medical Cloud CAR T
 
Medizin

31. Mai 2017 Wirkstoffkandidat blockiert krebsspezifische IDH1-Mutation bei Leukämie und Hirntumoren

Viele bösartige Tumoren entstehen als Folge von Erbgutveränderungen in einzelnen Zellen. Solche Genmutationen führen oft zu veränderten Proteinen, die der Zelle neue, wachstumsfördernde Eigenschaften verleihen. Geradezu ein Paradebeispiel für dieses Prinzip ist eine krebstypisch veränderte Form des Enzyms IDH1, die zunächst in bestimmten bösartigen Hirntumoren entdeckt worden war. Erste präklinische Studien zeigen eine Wirksamkeit einer neuen Substanz bei mutiertem IDH1 von Mäusen.
Anzeige:
Avastin MammaCA BC
Avastin MammaCA BC
 
Mutationen der IDH1 (Isocitrat-Dehydrogenase 1) betreffen fast immer die Aminosäureposition 132 der Eiweißkette des Enzyms. Dieser Austausch führt dazu, dass die Zellen ein krebsförderndes Stoffwechselprodukt anhäufen. Nicht-mutierte IDH1-Enyzme in gesunden Zellen dagegen produzieren dieses Produkt nicht. „Das brachte uns auf die Idee, einen Wirkstoff zu entwickeln, der spezifisch die an Position 132 mutierte IDH1 hemmt. Unser Ziel ist ein Medikament, das Krebszellen trifft, gesunde Zellen mit dem normalen Enzym dagegen nicht beeinflusst“, erklärt Stefan Pusch vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ).

In einer Forschungsallianz mit der Firma Bayer ist es den DKFZ- und Bayer-Forschern gemeinsam tatsächlich gelungen, eine Substanz zu finden, die mutmaßlich hochselektiv ist. Der neue Wirkstoffkandidat BAY1436032 wird derzeit in umfangreichen präklinischen Tests auf seine Sicherheit und Wirksamkeit überprüft.

Leukämie und Hirntumoren in Mäusen gebremst

Die 132-Mutation der IDH1 wurde inzwischen außer in Hirntumoren (Oligodendrogliome, diffuse Astrozytome und ein kleinerer Anteil der Glioblastome) auch bei etwa 10% der akuten myeloischen Leukämien (AML) gefunden sowie bei Gallengangskarzinomen und bestimmten bösartigen Knochentumoren. Mit zwei aktuell publizierten Studien konnten die Heidelberger Forscher nun die Wirksamkeit von BAY1436032 gegen AML sowie gegen Hirntumoren (Astrozytome) bei Mäusen belegen.

Bei Behandlung mit BAY1436032 überlebten Mäuse, denen die Forscher menschliche Astrozytom-Zellen übertragen hatten, signifikant länger als unbehandelte Artgenossen. Der Wirkstoff, der über das Futter verabreicht werden kann, senkte in den Krebszellen deutlich die Konzentration des krebsfördernden Stoffwechselprodukts. „Selbst bei hoher Dosierung haben die Tiere die Substanz gut vertragen. BAY1436032 scheint tatsächlich spezifisch die mutierte IDH1 in den Krebszellen zu beeinflussen“, sagt Andreas von Deimling, Leiter einer Klinischen Kooperationseinheit im DKFZ und im Universitätsklinikum Heidelberg.

Auch die Tests gegen AML verliefen erfolgreich: Mäuse, denen IDH1-mutierte menschliche Leukämiezellen übertragen worden waren, lebten mit BAY1436032-Behandlung länger als unbehandelte Tiere. Auch die Anzahl der Leukämie-Stammzellen in ihrem Knochenmark ging signifikant zurück.

Krebszellen verlieren Stammzell-Eigenschaften

„Vieles deutet darauf hin, dass BAY1436032 nicht zytotoxisch auf die Tumorzellen wirkt, sondern sie zu normalen Blutzellen ausreifen lässt“, sagt Alwin Krämer. Der Hämatoonkologe leitet eine Klinische Kooperationseinheit des DKFZ und des Universitätsklinikums Heidelberg. Diese Beobachtung bestätigt Andreas von Deimling, der die präklinische Studie an Gliomen geleitet hat: „Die Krebszellen in den untersuchten Mäusen verloren ihre gefährlichen Stammzell-Eigenschaften und entwickelten sich zu Vorläufern normaler Hirnzellen.“

Da an der Aminosäureposition 132 des Enzyms IDH1 eine Reihe verschiedener Mutationen bekannt ist, testete das Forscherteam BAY1436032 auch gegen diese Varianten. In biochemischen Tests und Zellkultur-Untersuchungen erwies sich die Substanz als wirksam gegen alle bislang bekannten Mutationen an dieser Position. Die Forscher fanden außerdem Hinweise darauf, dass BAY1436032 die Blut-Hirn-Schranke überwinden kann.

Nach diesen vielversprechenden präklinischen Ergebnissen wird derzeit in der Neurologischen Universitätsklinik Heidelberg eine erste klinische Studie durchgeführt. Eingeschlossen sind Patienten mit Gliomen und anderen soliden Tumoren mit nachgewiesener IDH1-Mutation. Das Ziel ist es, die Verträglichkeit von BAY1436032 und die geeignete Dosis zu ermitteln. „Hier besteht großer Bedarf an innovativen Therapien“, erklärt Andreas von Deimling, „denn behandlungsresistente Astrozytome entarten oft zu besonders aggressiven Tumoren, gegen die wir mit den heute verfügbaren Medikamenten nichts ausrichten können.“

Unter der Leitung von Alwin Krämer startet darüber hinaus in Kürze eine internationale klinische Studie, mit der die Verträglichkeit und die geeignete Dosis von BAY1436032 bei der AML mit IDH1-Mutation geprüft werden soll.

Quelle: Deutsches Krebsforschungszentrum

Literatur:

A Chaturvedi, L Herbst, S Pusch et al. Pan-mutant-IDH1 inhibitor BAY1436032 is highly effective against human IDH1 mutant acute myeloid leukemia in vivo. Leukemia, 2017, DOI: 10.1038/leu.2017.46.

Stefan Pusch, Sonja Krauser, Viktoria Fischer et al. Pan‑mutant IDH1 inhibitor BAY 1436032 for effective treatment of IDH1 mutant astrocytoma in vivo. Acta Neuropathologica, 2017, DOI: 10.1007/s00401-017-1677-y


Anzeige:
Xospata
 

Sie können folgenden Inhalt einem Kollegen empfehlen:

"Wirkstoffkandidat blockiert krebsspezifische IDH1-Mutation bei Leukämie und Hirntumoren"

Bitte tragen Sie auch die Absenderdaten vollständig ein, damit Sie der Empfänger erkennen kann.

Die mit (*) gekennzeichneten Angaben müssen eingetragen werden!

Die Verwendung Ihrer Daten für den Newsletter können Sie jederzeit mit Wirkung für die Zukunft gegenüber der rsmedia GmbH widersprechen ohne dass Kosten entstehen. Nutzen Sie hierfür etwaige Abmeldelinks im Newsletter oder schreiben Sie eine E-Mail an: info[at]rsmedia-verlag.de.


ESMO Virtual Congress 2020
  • Fortgeschrittenes Melanom nach Versagen einer PD-(L)1-Inhibition: Vielversprechende Antitumoraktivität mit Pembrolizumab + Lenvatinib
  • Pembrolizumab + Lenvatinib: Vielversprechende Ansprechraten bei vorbehandelten fortgeschrittenen Tumoren
  • HNSCC: Pembrolizumab als Monotherapie und als Partner einer Platin-basierten Chemotherapie erfolgreich in der Erstlinie
  • Ösophaguskarzinom: Relevante OS- und PFS-Verlängerung durch Pembrolizumab + Chemotherapie in der Erstlinie
  • 5-Jahres-Daten der KEYNOTE-024-Studie bestätigen deutliche Überlegenheit für Pembrolizumab mono vs. Chemotherapie beim NSCLC mit hoher PD-L1-Expression
  • Neuer Anti-ILT4-Antikörper zeigt in Kombination mit Pembrolizumab erste vielversprechende Ergebnisse bei fortgeschrittenen Tumoren
  • Adjuvante Therapie mit Pembrolizumab verlängert auch das fernmetastasenfreie Überleben bei komplett resezierten Hochrisiko-Melanomen im Stadium III
  • HIF-2α-Inhibitor MK-6482 beim Von-Hippel-Lindau-Syndrom: Vielversprechende Wirksamkeit auch bei Nicht-RCC-Läsionen
  • Neuer Checkpoint-Inhibitor: Vielversprechende erste Studiendaten für Anti-TIGIT-Antikörper Vibostolimab in Kombination mit Pembrolizumab