Sonntag, 29. November 2020
Navigation öffnen
Anzeige:
Medical Cloud CAR T
 
Medizin

19. September 2020 HIF-2α-Inhibitor MK-6482 beim Von-Hippel-Lindau-Syndrom: Vielversprechende Wirksamkeit auch bei Nicht-RCC-Läsionen

Patienten mit hereditärem Von-Hippel-Lindau-Syndrom (VHL) weisen ein erhöhtes Risiko auf, an verschiedenen Tumoren zu erkranken, u.a. am klarzelligen Nierenzellkarzinom (RCC). Die Erkrankung wird dadurch verursacht, dass die Inaktivierung des VHL-Gens auf Chromosom 3p26 zur konstitutiven Aktivierung des onkogenen Transkriptionsfaktors HIF-2α führt. Dies wiederum kann nicht nur maligne Wachstumsprozesse in der Niere auslösen, sondern auch Manifestationen in anderen Organsystemen begünstigen. Nun zeigen aktuelle Daten vom virtuellen ESMO-Kongress 2020, dass eine Behandlung mit dem selektiven HIF-2α-Inhibitor MK-6482 nicht nur RCC-Läsionen, sondern auch Nicht-RCC-Läsionen, etwa in Pankreas, ZNS oder Retina, effektiv reduziert (1) – bei guter Verträglichkeit.
 
Für die Behandlung von Patienten mit VHL steht bisher kein systemischer Behandlungsstandard zur Verfügung. Die Therapie ist komplex, weil trotz der gemeinsamen molekularen Keimbahn-Treiberalteration die unterschiedlichen organspezifischen VHL-assoziierten Läsionen nicht gleichermaßen auf Behandlungen ansprechen (2).

In einer Phase-II-Studie wurde nun untersucht, ob der bei VHL daueraktivierte onkogene HIF-2α-Transkriptionsfaktor selektiv durch den HIF-2α-Inhibitor MK-6482 blockiert werden kann und ob dies Auswirkungen auf das RCC und Läsionen in anderen Organen hat. In der Studie erhielt 61 Patienten mit VHL-assoziiertem und lokalisiertem, nicht-metastasiertem, klarzelligem RCC 1x täglich oral 120 mg MK-6482 bis zum Progress oder inakzeptabler Toxizität. Die Patienten durften zuvor keine andere systemische Therapie erhalten haben und mussten in gutem Allgemeinzustand sein (ECOG-Performance-Status 0 oder 1). Primärer Endpunkt war die VHL-assoziierte objektive Ansprechrate (ORR) der RCC-Läsionen nach RECIST v1.1, ermittelt in einem unabhängigen zentralen Review. Erste Daten der Studie, die beim ASCO-Meeting 2020 vorgestellt worden waren, hatten bereits ein gutes Ansprechen der RCC-Zielläsionen (ORR 27,9%) und bei über 85% der Patienten zu einer Größenabnahme dieser Läsionen geführt (3). MK-6482 wurde zudem gut vertragen; die meisten Nebenwirkungen waren milder oder mäßiger Natur.

Beim virtuellen ESMO 2020 wurde ein Daten-Update zu den RCC-Läsionen nach einer längeren Nachbeobachtungszeit präsentiert. Zudem wurde erstmals auch das Ansprechen der Nicht-RCC-Läsionen (sekundärer Endpunkt) unter dem Einfluss von MK-6482 bei den 61 Studienteilnehmern evaluiert.

Wie Dr. Ramaprasad Srinivasan, Bethesda, Maryland, USA, beim ESMO-Kongress berichtete, hatte sich die ORR für die RCC-Läsionen nach einem verlängerten medianen Follow-up von 68,7 Wochen (Datenschnitt 1. Juni 2020) auf 36,1% (95%-KI: 24,2-49,4) erhöht, mit 36,1% partiellen Remissionen (PR) und 62,3% Krankheitsstabilisierungen (SD). Insgesamt 91,8% (56/61) Patienten wiesen eine Reduktion ihrer RCC-Läsionen auf. Kein einziger Patient zeigte eine Krankheitsprogression. Das Ansprechen war zudem anhaltend: Die mediane Dauer des Ansprechens war zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht erreicht. Srinivasan unterstrich, dass nach einem minimalen Follow-up von 60 Wochen 91,8% der Patienten noch immer unter Therapie waren.

Bemerkenswert war, dass die Reduktion der Nicht-RCC-Läsionen teilweise sogar noch stärker ausgeprägt war als die der RCC-Läsionen. So wurde bei den pankreatischen Läsionen eine ORR von 63,9% (95%-KI: 50,6-75,8) mit 6,6% kompletten Remissionen (CR), 57,4% PR und 34,4% SD dokumentiert. 93,8% der Patienten mit retinalen Hämangiomen (n=16) zeigte eine Verringerung der Läsionen (68,8%) oder eine Krankheitsstabilisierung (25,0%). Für Hämangioblastome des ZNS, die zu Studienbeginn bei 43 der Patienten vorlagen, wurde eine ORR von 30,2% (95%-KI: 17,2-46,1) dokumentiert, mit 11,6% CR, 18,6% PR und 65,1% SD. Behandlungsassoziierte Nebenwirkungen wurden laut Srinivasan von 98,4% der Patienten berichtet, 13,1% davon von Grad 3; höhergradige Nebenwirkungen wurden nicht dokumentiert. Ein Patient unterbrach die Behandlung wegen Schwindels (Grad 1). Die häufigste Nebenwirkung war Anämie (90,2%), die aber vornehmlich (83,6%) von Grad 1 oder 2 war.

Srinivasan schloss aus den aktuellen Studiendaten, dass der selektive HIF-2α-Inhibitor MK-6482 bei VHL-assoziierten RCC-Tumoren und Nicht-RCC-Läsionen eine anhaltende Wirksamkeit bei günstigem Sicherheitsprofil zeigt. Der HIF-2α-Inhibitor wird derzeit in verschiedenen Szenarien weiterentwickelt.

Dr. rer. nat. Claudia Schöllmann

Quelle: ESMO Virtual Congress 2020

Literatur:

(1) Srinivasan R et al. Phase 2 Study of the Oral HIF-2α Inhibitor MK-6482 for Von Hippel-Lindau (VHL) Disease–Associated Clear Cell Renal Cell Carcinoma (ccRCC): Update on RCC and Non-RCC Disease. ESMO Virtual Congress 2020, Abstract LBA26 und Vortrag im Rahmen der Mini Oral Session "Genitourinary tumours, non-prostate".
(2) Jonasch et al. Ann Oncol 2011;22(12):2661-6.
(3) Jonasch E et al. ASCO20 Virtual, Abstract 5003.


Sie können folgenden Inhalt einem Kollegen empfehlen:

"HIF-2α-Inhibitor MK-6482 beim Von-Hippel-Lindau-Syndrom: Vielversprechende Wirksamkeit auch bei Nicht-RCC-Läsionen"

Bitte tragen Sie auch die Absenderdaten vollständig ein, damit Sie der Empfänger erkennen kann.

Die mit (*) gekennzeichneten Angaben müssen eingetragen werden!

Die Verwendung Ihrer Daten für den Newsletter können Sie jederzeit mit Wirkung für die Zukunft gegenüber der rsmedia GmbH widersprechen ohne dass Kosten entstehen. Nutzen Sie hierfür etwaige Abmeldelinks im Newsletter oder schreiben Sie eine E-Mail an: info[at]rsmedia-verlag.de.


ESMO Virtual Congress 2020
  • Fortgeschrittenes Melanom nach Versagen einer PD-(L)1-Inhibition: Vielversprechende Antitumoraktivität mit Pembrolizumab + Lenvatinib
  • Pembrolizumab + Lenvatinib: Vielversprechende Ansprechraten bei vorbehandelten fortgeschrittenen Tumoren
  • HNSCC: Pembrolizumab als Monotherapie und als Partner einer Platin-basierten Chemotherapie erfolgreich in der Erstlinie
  • Ösophaguskarzinom: Relevante OS- und PFS-Verlängerung durch Pembrolizumab + Chemotherapie in der Erstlinie
  • 5-Jahres-Daten der KEYNOTE-024-Studie bestätigen deutliche Überlegenheit für Pembrolizumab mono vs. Chemotherapie beim NSCLC mit hoher PD-L1-Expression
  • Neuer Anti-ILT4-Antikörper zeigt in Kombination mit Pembrolizumab erste vielversprechende Ergebnisse bei fortgeschrittenen Tumoren
  • Adjuvante Therapie mit Pembrolizumab verlängert auch das fernmetastasenfreie Überleben bei komplett resezierten Hochrisiko-Melanomen im Stadium III
  • HIF-2α-Inhibitor MK-6482 beim Von-Hippel-Lindau-Syndrom: Vielversprechende Wirksamkeit auch bei Nicht-RCC-Läsionen
  • Neuer Checkpoint-Inhibitor: Vielversprechende erste Studiendaten für Anti-TIGIT-Antikörper Vibostolimab in Kombination mit Pembrolizumab