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Medizin
19. September 2020

HIF-2α-Inhibitor MK-6482 beim Von-Hippel-Lindau-Syndrom: Vielversprechende Wirksamkeit auch bei Nicht-RCC-Läsionen

Patienten mit hereditärem Von-Hippel-Lindau-Syndrom (VHL) weisen ein erhöhtes Risiko auf, an verschiedenen Tumoren zu erkranken, u.a. am klarzelligen Nierenzellkarzinom (RCC). Die Erkrankung wird dadurch verursacht, dass die Inaktivierung des VHL-Gens auf Chromosom 3p26 zur konstitutiven Aktivierung des onkogenen Transkriptionsfaktors HIF-2α führt. Dies wiederum kann nicht nur maligne Wachstumsprozesse in der Niere auslösen, sondern auch Manifestationen in anderen Organsystemen begünstigen. Nun zeigen aktuelle Daten vom virtuellen ESMO-Kongress 2020, dass eine Behandlung mit dem selektiven HIF-2α-Inhibitor MK-6482 nicht nur RCC-Läsionen, sondern auch Nicht-RCC-Läsionen, etwa in Pankreas, ZNS oder Retina, effektiv reduziert (1) – bei guter Verträglichkeit.
 
Für die Behandlung von Patienten mit VHL steht bisher kein systemischer Behandlungsstandard zur Verfügung. Die Therapie ist komplex, weil trotz der gemeinsamen molekularen Keimbahn-Treiberalteration die unterschiedlichen organspezifischen VHL-assoziierten Läsionen nicht gleichermaßen auf Behandlungen ansprechen (2).

In einer Phase-II-Studie wurde nun untersucht, ob der bei VHL daueraktivierte onkogene HIF-2α-Transkriptionsfaktor selektiv durch den HIF-2α-Inhibitor MK-6482 blockiert werden kann und ob dies Auswirkungen auf das RCC und Läsionen in anderen Organen hat. In der Studie erhielt 61 Patienten mit VHL-assoziiertem und lokalisiertem, nicht-metastasiertem, klarzelligem RCC 1x täglich oral 120 mg MK-6482 bis zum Progress oder inakzeptabler Toxizität. Die Patienten durften zuvor keine andere systemische Therapie erhalten haben und mussten in gutem Allgemeinzustand sein (ECOG-Performance-Status 0 oder 1). Primärer Endpunkt war die VHL-assoziierte objektive Ansprechrate (ORR) der RCC-Läsionen nach RECIST v1.1, ermittelt in einem unabhängigen zentralen Review. Erste Daten der Studie, die beim ASCO-Meeting 2020 vorgestellt worden waren, hatten bereits ein gutes Ansprechen der RCC-Zielläsionen (ORR 27,9%) und bei über 85% der Patienten zu einer Größenabnahme dieser Läsionen geführt (3). MK-6482 wurde zudem gut vertragen; die meisten Nebenwirkungen waren milder oder mäßiger Natur.

Beim virtuellen ESMO 2020 wurde ein Daten-Update zu den RCC-Läsionen nach einer längeren Nachbeobachtungszeit präsentiert. Zudem wurde erstmals auch das Ansprechen der Nicht-RCC-Läsionen (sekundärer Endpunkt) unter dem Einfluss von MK-6482 bei den 61 Studienteilnehmern evaluiert.

Wie Dr. Ramaprasad Srinivasan, Bethesda, Maryland, USA, beim ESMO-Kongress berichtete, hatte sich die ORR für die RCC-Läsionen nach einem verlängerten medianen Follow-up von 68,7 Wochen (Datenschnitt 1. Juni 2020) auf 36,1% (95%-KI: 24,2-49,4) erhöht, mit 36,1% partiellen Remissionen (PR) und 62,3% Krankheitsstabilisierungen (SD). Insgesamt 91,8% (56/61) Patienten wiesen eine Reduktion ihrer RCC-Läsionen auf. Kein einziger Patient zeigte eine Krankheitsprogression. Das Ansprechen war zudem anhaltend: Die mediane Dauer des Ansprechens war zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht erreicht. Srinivasan unterstrich, dass nach einem minimalen Follow-up von 60 Wochen 91,8% der Patienten noch immer unter Therapie waren.

Bemerkenswert war, dass die Reduktion der Nicht-RCC-Läsionen teilweise sogar noch stärker ausgeprägt war als die der RCC-Läsionen. So wurde bei den pankreatischen Läsionen eine ORR von 63,9% (95%-KI: 50,6-75,8) mit 6,6% kompletten Remissionen (CR), 57,4% PR und 34,4% SD dokumentiert. 93,8% der Patienten mit retinalen Hämangiomen (n=16) zeigte eine Verringerung der Läsionen (68,8%) oder eine Krankheitsstabilisierung (25,0%). Für Hämangioblastome des ZNS, die zu Studienbeginn bei 43 der Patienten vorlagen, wurde eine ORR von 30,2% (95%-KI: 17,2-46,1) dokumentiert, mit 11,6% CR, 18,6% PR und 65,1% SD. Behandlungsassoziierte Nebenwirkungen wurden laut Srinivasan von 98,4% der Patienten berichtet, 13,1% davon von Grad 3; höhergradige Nebenwirkungen wurden nicht dokumentiert. Ein Patient unterbrach die Behandlung wegen Schwindels (Grad 1). Die häufigste Nebenwirkung war Anämie (90,2%), die aber vornehmlich (83,6%) von Grad 1 oder 2 war.

Srinivasan schloss aus den aktuellen Studiendaten, dass der selektive HIF-2α-Inhibitor MK-6482 bei VHL-assoziierten RCC-Tumoren und Nicht-RCC-Läsionen eine anhaltende Wirksamkeit bei günstigem Sicherheitsprofil zeigt. Der HIF-2α-Inhibitor wird derzeit in verschiedenen Szenarien weiterentwickelt.

Dr. rer. nat. Claudia Schöllmann

Quelle: ESMO Virtual Congress 2020

Literatur:

(1) Srinivasan R et al. Phase 2 Study of the Oral HIF-2α Inhibitor MK-6482 for Von Hippel-Lindau (VHL) Disease–Associated Clear Cell Renal Cell Carcinoma (ccRCC): Update on RCC and Non-RCC Disease. ESMO Virtual Congress 2020, Abstract LBA26 und Vortrag im Rahmen der Mini Oral Session "Genitourinary tumours, non-prostate".
(2) Jonasch et al. Ann Oncol 2011;22(12):2661-6.
(3) Jonasch E et al. ASCO20 Virtual, Abstract 5003.


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