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Medizin

08. Oktober 2019 Weniger Veränderungen am Androgenrezeptor unter Apalutamid vs. Placebo beim metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinom in TITAN-Studie

In der Phase-III-Studie TITAN führte eine Behandlung mit Apalutamid + einer Androgendeprivationstherapie (ADT) bei Patienten mit metastasiertem hormonsensitiven Prostatakarzinom (mHSPC) zu weniger Veränderungen am Androgenrezeptor als eine Behandlung mit Placebo + ADT (1). Zugleich konnte gezeigt werden, dass derartige Aberrationen mit einem reduzierten Gesamtüberleben (OS) und einem kürzeren progressionsfreien Überleben über 2 Therapielinien (PFS2) einhergingen.
Keine Selektion von Veränderungen am AR-Rezeptor
 
Die aktuelle, beim ESMOa-Kongress 2019 vorgestellte Biomarker-Analyse der zulassungsrelevanten TITAN-Studie von Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson ergänzt die positiven Effekte der Therapie mit Apalutamid und ADT vs. alleiniger ADT bei mHSPC-Patienten, die bereits beim ASCOb-Kongress 2019 gezeigt werden konnten (1, 2, 3). Veränderungen am Androgenrezeptor (AR), wie AR-Amplifikationen, Mutationen an der AR-Liganden-Bindungsdomäne und die Splicevariante AR-V7, werden in modernen Studien zur antihormonellen Therapie des Prostatakarzinoms zunehmend untersucht. Denn sie können aufgrund von Resistenzentwicklungen die Wirksamkeit der aktuellen Behandlung sowie auch der Folgebehandlungen beeinträchtigen.
 
In der TITAN-Studie war der Anteil der Patienten mit AR-Veränderungen zu Beginn in beiden Studienarmen vergleichbar (Apalutamid/ADT: 20%, ADT: 23%, Biomarker-Population n=265) (1). Das Vorliegen von AR-Veränderungen zu diesem Zeitpunkt korrelierte dabei mit der Dauer einer eventuellen ADT-Vortherapie (median 4,2 vs. 1,6 Monate bei Patienten mit bzw. ohne AR-Aberrationen, p=0,034). Am Ende der Studienbehandlung war der Anteil der Patienten mit AR-Aberrationen im Apalutamid/ADT-Arm signifikant geringer als im ADT-Arm (48% vs. 67%, p=0,041). Zugleich ergab sich eine signifikante Assoziation zwischen dem Vorliegen von AR-Aberrationen zu diesem Zeitpunkt und einem kürzeren OS (median 11,1 Monate vs. nicht erreicht [NR] ohne AR-Abberationen, p=0,0001) sowie einem kürzeren PFS2 (median 8,8 vs. 21,1 Monate, p=0,0001) (1).
 
Signifikante Verlängerung von OS und rPFS
 
Beim ASCO-Kongress 2019 war bereits gezeigt worden, dass Apalutamid im Vergleich zu Placebo (jeweils + ADT) bei mHSPC-Patienten das mediane OS, ein koprimärer Endpunkt, signifikant verlängerte (NR vs. NR; Hazard Ratio [HR] 0,67; p=0,0053). Auch beim zweiten koprimären Endpunkt, dem medianen rPFS, ergab sich ein signifikanter Vorteil von Apalutamid vs. Placebo (NR vs. 22,1 Monate; HR 0,48; p<0,0001) (2).
 
Indikationserweiterung beantragt
 
Die Daten der TITAN-Studie bilden die Grundlage für einen Antrag von Janssen auf Zulassungserweiterung von Apalutamid für die Therapie des mHSPC bei der U.S. Food and Drug Administration (FDA) sowie der European Medicines Agency (EMA) (4, 5). Die FDA-Zulassung erfolgte Mitte September 2019 (6). Für Patienten mit mHSPC gibt es zwar effektive Therapieoptionen, die basierend auf der Studie LATITUDE bei der Subgruppe mit neu diagnostiziertem Hochrisiko-mHSPC bzw. basierend auf der Studie CHAARTED vor allem bei Patienten mit hoher Krankheitslast untersucht wurden (7, 8).
 
Anders als diese Studien schloss die Zulassungsstudie TITAN für Apalutamid jedoch alle mHSPC-Patienten ein (d.h. die Erkrankung musste nicht neu diagnostiziert sein und auch eine Stratifizierung nach „High- oder Low-Risk“-Erkrankung [entsprechend LATITUDE-Kriterien] oder „High-oder Low-Volume“-Erkrankung [entsprechend CHAARTED-Kriterien] war nicht erforderlich) (2, 7, 8).
 
# Apalutamid ist in Deutschland für diese Indikation nicht zugelassen #
 
 

 

Quelle: Janssen-Cilag

Literatur:

(1) Chi KN et al. Androgen receptor (AR) aberrations in patients (Pts) with metastatic castration-sensitive prostate cancer (mCSPC) treated with apalutamide (APA) plus androgen deprivation therapy (ADT) in TITAN. ESMO Congress 2019, 27.9.-1.10.2019, Barcelona, Spanien: 883P & poster presentation.
(2) Chi KN et al. First Results From TITAN: a Phase 3 Double-Blind, Randomized Study of Apalutamide Versus Placebo in Patients With Metastatic Castration-Sensitive Prostate Cancer Receiving Androgen Deprivation Therapy. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 5006) & ASCO 2019, Oral Presentation: http://abstracts.asco.org/239/AbstView_239_252003.html. Letzter Zugriff: 12.06.2019.
(3) Chi KN et al. Apalutamide for Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2019 Jul 4;381(1):13-24.
(4) Presseinformation Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson. 29. April 2019. www.jnj.com/janssen-submits-application-to-u-s-fda-seeking-approval-of-erleada-apalutamide-for-patients-with-metastatic-castration-sensitive-prostate-cancer. Letzter Zugriff: 11.06.2019.
(5) Presseinformation Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson. 04. Juni 2019. www.businesswire.com/news/home/20190604005600/en/. Letzter Zugriff: 26.09.2019.
(6) FDA approves apalutamide for metastatic castration-sensitive prostate cancer: https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-apalutamide-metastatic-castration-sensitive-prostate-cancer. Letzter Zugriff: 26.09.2019.
(7) Fizazi K, et al. Abiraterone plus Prednisone in Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2017;377(4):352-60.
(8) Sweeney C, et al. Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2015;373(8):737-46.


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