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Medizin
15. Juni 2020

Vorläufer-B-Zell-ALL: Darm-Mikrobiom kann Einfluss auf die Krankheitsentstehung haben

In einem Mausmodell konnte gezeigt werden, dass das Mikrobiom-Profil ein potenzieller Biomarker sein könnte, um das Risiko genetisch prädisponierter Träger zu identifizieren, im späteren Verlauf eine Leukämie zu entwickeln oder nicht. Darüber hinaus stellte sich ein durch eine Antibiotika-Behandlung induzierter Mikrobiom-Mangel als Risikofaktor für die Entwicklung einer Leukämie heraus. Diesen Ergebnissen zu Folge könnte eine früh im Leben stattfindende Modulation des Mikrobioms das Risiko, eine Leukämie zu entwickeln, reduzieren.
Die Mehrheit der Leukämien im Kindesalter (Vorläufer-B-Zell akute lymphatische Leukämie, pB-ALL) entsteht durch das Zusammenspiel pränataler genetischer Prädisposition und onkogener Ereignisse, die nach der Geburt stattfinden. Eine genetische Prädisposition liegt bei Kindern häufig vor (> 1-5%), aber bei weniger als 1% der genetischen Träger kommt es auch zur Entwicklung der Krankheit. Man geht davon aus, dass infektiöse Stimuli eine wichtige Rolle spielen, aber welche Determinanten bei den Kindern letztlich zur Onkogenese führen, ist noch nicht bekannt.

Einen Zusammenhang zwischen Infektionen und pB-ALL im Kindesalter vermutete man schon vor 100 Jahren. Die erste biologische Evidenz, die diese Hypothese unterstützt, erfolgte vor ein paar Jahren mit Hilfe genetisch prädisponierter pB-ALL-Mäuse. Eine pB-ALL trat nur bei prädisponierten Mäusen auf, wenn diese natürlichen Infektionen ausgesetzt waren. Die Leukämie, die bei diesen Mäusen entsteht, ist phänotypisch und genetisch ähnlich zu dem humanen Gegenstück, und dieses Modell könnte daher helfen, die Ätiologie dieser Erkrankung besser zu verstehen. Ziel der vorliegenden Untersuchung war es, aufzuklären, durch welchen Mechanismus eine natürliche Exposition mit allgemeinen Infektionen die Krankheit getriggert wird, um damit später potenzielle präventive Strategien finden zu können.

Da es einen klaren Crosstalk zwischen symbiontischen Bakterien und dem Immunsystem gibt, könnte das Mikrobiom im Darm als Eintrittsstelle für Umgebungssignale dienen, die das Risiko der Entwicklung einer B-Zell ALL bestimmen. Dies könnte z.B. durch eine Beeinflussung des Immunsystems im Allgemeinen geschehen oder durch einen direkten Einfluss auf einen erweiterten Pool von prä-B-Zellen bei genetisch prädisponierten Trägern.

Mit dieser Rationale wurde das Darm-Mikrobiom von Pax5+/- Mäusen analysiert, die entweder in einem spezifisch-pathogenfreien oder in einem konventionellen Mausstall, welcher Pathogene enthält, beherbergt waren. In beiden Haltungsformen wurden Wildtyp (WT)-Mäuse zur Kontrolle eingesetzt. Um die Beteiligung der intestinalen Mikrobiota auf die Entwicklung der pB-ALL zu bestimmen, wurden die Pax5+/- und WT-Mäusen 8 Wochen lang mit einem Antibiotika-Cocktail, der über dem Trinkwasser hinzugefügt wurde, behandelt.

Die Untersuchungen ergaben, dass eine früh im Leben stattgefundene Störung des Mikrobioms durch eine Antibiotika-Behandlung ausreicht, um eine Leukämie bei prädisponierten Mäusen auszulösen (48%) – sogar in Abwesenheit einer infektiösen Umgebung. In der Anwesenheit infektiöser Stimuli erhöhte eine Antibiotika-Behandlung die pB-ALL-Inzidenz bei den prädisponierten Mäusen von 22% auf 63%. In Stuhlproben der Mäuse, die über einen Zeitraum von etwa 2 Jahren gesammelt wurden, wurde mittels 16S rRNA amplicon sequencing ein bestimmtes Darm-Mikrobiom für eine genetische Prädisposition für pB-ALL gefunden. Mit Hilfe von künstlicher Intelligenz konnte eine genetische Prädisposition unter Verwendung von 40 von 20.127 Amplikon-Sequenz-Varianten (ASVs) bakterieller Spezies genau bestimmt werden (96,8%). 75 ASVs konnten identifiziert werden, mit denen diejenigen prädisponierten Mäuse, die später eine pB-ALL entwickelten, von denen unterschieden werden konnten, die gesund blieben.

(übers. v. sk)

Quelle: EHA virtual meeting 2020

Literatur:

Vicente-Dueñas C, Janssen S, Oldenburg M et al. An intact gut microbiome protects genetically predisposed mice against leukemia. EHA 2020, Abstract S100


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