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Medizin

03. Juni 2018 Vorbehandeltes fortgeschrittenes Urothelkarzinom: 2-Jahres-Follow-up-Daten der Studie KEYNOTE-045 bestätigen Überlebensvorteil und überlegenes Sicherheitsprofil von Pembrolizumab vs. Chemotherapie

Bereits eine frühere Auswertung der KEYNOTE-045-Studie hatte ergeben, dass eine Zweitlinientherapie mit Pembrolizumab (KEYTRUDA®) bei Patienten mit rezidiviertem fortgeschrittenen Urothelkarzinom im Vergleich zu einer Zweitlinien-Chemotherapie mit einem signifikant besseren Überleben assoziiert ist (1). Beim letztjährigen ASCO-Meeting hatte eine Interims-Überlebensanalyse dieses bestätigt und zudem eine überlegene Sicherheit von Pembrolizumab gegenüber der Chemotherapie gezeigt (2).
Die Daten hatten zur Zulassung von Pembrolizumab beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Urothelkarzinom nach Platin-basierter Chemotherapie geführt. Beim diesjährigen ASCO wurden die 2-Jahres-Follow-up-Daten der KEYNOTE-045-Studie im Rahmen einer Poster Session vorgestellt. Sie bestätigten erneut den Überlebensvorteil und das überlegene Sicherheitsprofil von Pembrolizumab gegenüber einer Zweitlinienchemotherapie bei Patienten mit Platin-vorbehandeltem Urothelkarzinom (3) und sind konsistent mit den Interimsdaten von 2017.

In die KEYNOTE-045-Studie wurden 542 Patienten mit rezidiviertem fortgeschrittenen Urothelkarzinom eingeschlossen, die randomisiert entweder Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen (n=270) oder eine Chemotherapie erhielten (alle 3 Wochen wahlweise Paclitaxel 175 mg/m2, Docetaxel 75 mg/m2 oder Vinflunin 320 mg/m2) (n=272). Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und das progressionsfreie Überleben (PFS), sekundärer Endpunkt die objektive Ansprechrate (ORR) nach RECIST v1.1. Alle Patienten hatten nach einer Platin-basierten Therapie einen Progress erlitten und im Vorfeld höchstens 2 systemische Therapien erhalten.

Nach einer medianen Follow-up-Zeit von 27,7 Monaten (Datenschnitt 26. Oktober 2017) war das mediane OS unter Pembrolizumab signifikant länger als unter der Chemotherapie (10,1 vs. 7,3 Monate; HR=0,70; p<0,00015) (3). Nach 12 Monaten lebten noch 44,2% der Patienten unter der Immuntherapie gegenüber 29,8% unter der Chemotherapie, nach 24 Monaten entsprechend  26,9% vs. 14,3%. Der Überlebensvorteil mit dem Immuncheckpoint-Inhibitor zeigte sich bei allen Patienten-Subgruppen mit verschieden stark ausgeprägtem PD-L1-Expressionsstatus und war unabhängig von Alter, Gesundheitszustand, dem Vorliegen von Lebermetastasen, der Tumorhistologie sowie von vorhergehenden Therapien und anderen Risikofaktoren. Das PFS unterschied sich zwischen beiden Armen nicht signifikant (2,1 vs. 3,3 Monate; HR=0,96; p=0,32)

Im Hinblick auf die ORR war Pembrolizumab der Chemotherapie ebenso deutlich überlegen (21,1% vs. 11,0%) wie hinsichtlich der mittleren Dauer des Ansprechens (nicht erreicht unter Pembrolizumab vs 4,4 Monate unter der Chemotherapie).

Die Auswertung der Nebenwirkungen in beiden Behandlungsarmen bestätigte erneut das überlegene Sicherheitsprofil des Immuncheckpoint-Inhibitors gegenüber der Zweitlinien-Chemotherapie. Weniger Patienten entwickelten behandlungsassoziierte unerwünschte Effekte jeden Grades (62,0% vs 90,6% zugunsten von Pembrolizumab) sowie Nebenwirkungen ab Grad 3 (16,5% vs 50,2% zugunsten von Pembrolizumab).

Zusammenfassend bestätigen die 2-Jahres-Follow-up-Daten der KEYNOTE-045-Studie, dass Patienten mit vorbehandeltem fortgeschrittenen Urothelkarzinom hinsichtlich ihres Gesamtüberlebens deutlich mehr von einer Immuntherapie mit Pembrolizumab profitieren als von einer Zweitlinien-Chemotherapie – bei zusätzlich überlegenem Sicherheitsprofil des Checkpoint-Inhibitors. Die aktuellen Daten sind konsistent mit den Interimsdaten von 2017, die zur Zulassung von Pembrolizumab bei dieser Tumorentität geführt hatten. Nach Ansicht der Autoren liegt nun „Level 1-Evidenz“ für den Einsatz von Pembrolizumab als Behandlungsstandard bei Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom nach erfolgloser Platin-basierter Therapie vor.

red

Quelle: ASCO 2018

Literatur:

(1) Bellmunt J et al. Pembrolizumab as Second-Line Therapy for Advanced Urothelial Carcinoma. N Engl J Med. 2017 Mar 16;376(11):1015-1026
(2) Bajorin DF et al. Planned survival analysis from KEYNOTE-045: Phase 3 open-label study of pembrolizumab (pe,mbro) versus paclitaxel, docetaxel, or vinfunine in recurrent, advanced urothelial cancer (OC). J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4501)
(3) Fradet Y et al. Pembrolizumab (pembro) versus investigator’s choice (paclitaxel, docetaxel, or vinflunine) in recurrent, advanced urothelial cancer (UC): 2-year follow-up from the phase 3 KEYNOTE-045 trial. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 4521)


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