Mittwoch, 2. Dezember 2020
Navigation öffnen
Anzeige:
Vargatef
Vargatef
Medizin

01. Oktober 2019 Tumormutationslast etabliert sich als prädiktiver Marker für das Ansprechen auf Pembrolizumab bei soliden Tumoren

Die seit Dezember 2015 laufende Phase-II-Basketstudie KEYNOTE-158 untersucht die Wirksamkeit und Sicherheit des PD-1-Inhibitors Pembrolizumab (KEYTRUDA®) bei Patienten mit 10 verschiedenen fortgeschrittenen soliden Tumoren, die nach Standardtherapien einen Progress erlitten haben. Nun wurde im Rahmen des ESMO-Kongresses eine Analyse vorgestellt, die bei ausgewählten fortgeschrittenen Tumoren der KEYNOTE-158-Studie den Therapieerfolg einer Pembrolizumab-Monotherapie in Abhängigkeit von der Tumormutationslast evaluiert (1).  
Eine hohe Anzahl erworbener Mutationen im Tumorgewebe, die Tumormutationslast (TMB), ist bei verschiedenen Tumorentitäten als möglicher prädiktiver Marker für das Ansprechen auf eine Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren im Gespräch (2). In verschiedenen Studien hatten sich immer wieder Hinweise darauf ergeben, dass Tumoren mit hoher Mutationslast besonders gut auf eine Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren ansprechen (3, 4).

Dr. Aurélien Marabelle, Villejuf, Frankreich, stellte beim ESMO-Kongress im Rahmen einer Proffered Paper Session eine Analyse der KEYNOTE-158-Studie vor, in der der Therapieerfolg einer Monotherapie mit Pembrolizumab in Abhängigkeit von der TMB untersucht wurde (1). In die laufende Analyse wurden Patienten mit fortgeschrittenem Analkarzinom, Gallengangskarzinom, Endometriumkarzinom, Zervixkarzinom, Vulvakarzinom, kleinzelligem Lungenkarzinom (SCLC), Mesotheliom, Schilddrüsenkarzinom, Speicheldrüsenkarzinom sowie mit fortgeschrittenen Neuroendokrinen Tumoren eingeschlossen. Die Patienten erhielten eine Monotherapie mit Pembrolizumab (200 mg alle 3 Wochen) für maximal 2 Jahre oder bis zum Progress oder dem Eintreten einer nicht tolerierbaren Toxizität.

Die TMB wurde in den Tumorproben mithilfe des FoundationOne CDx-Tests ermittelt, wobei eine hohe Tumormutationslast (TMB-high) definitionsgemäß dann vorlag, wenn mindestens 10 Mutationen/Megabase (Mb) identifiziert wurden. Der primäre Studienendpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR) nach RECIST v1.1, die in einem zentralen Review ermittelt wurde. Wichtige sekundäre Endpunkte umfassten die Dauer des Ansprechens (DOR), das progressionsfreie Überleben (PFS), das Gesamtüberleben (OS) und die Sicherheit. Die Beziehung zwischen der Antitumor-Aktivität und der TMB wurde als exploratorischer Endpunkt erhoben.

Wie Marabelle berichtete, gingen 1.032 Patienten in die Analyse ein, von denen von 751 die TMB im Gewebe (tTMB) ermittelt werden konnte. 99 Patienten (13,2%) wurden als tTMB-high klassifiziert. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 11,7 Monate für die tTMB-high und 13,1 Monate für -tTMB-low-Patienten.

Bei den TMB-high Tumoren dominierten das SCLC (34,4%), das Zervixkarzinom (16,2%), das Endometriumkarzinom (15,2%) und das Analkarzinom (14,1%), bei den tTMB-low-Tumoren kamen alle 10 untersuchten Entitäten vergleichsweise häufig vor. Die ORR betrug für die tTMB-high-Tumoren 30,3% (95%-KI: 21,5-40,4, darunter 4% komplette und 26,3% partielle Remissionen) im Vergleich zu 6,7% (95%-KI: 4,9-9,0, darunter 1,7% komplette und 5,1% partielle Remissionen) für die tTMB-low-Tumoren.

Wurden bei den tTMB-high-Tumoren die mit ausgeprägter Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) herausgerechnet, betrug die ORR immer noch 27,1% (95%-KI: 18,0-37,3), was für Marabelle bedeutet, dass der MSI-H Status alleine nicht für die hohen Ansprechraten in der tTMB-H-Population verantwortlich sein kann.

Die mediane Dauer des Ansprechens war in beiden Gruppen noch nicht erreicht. Ein besonders hohe ORR unter den tTMB-high-Tumoren zeigten Schilddrüsenkarzinome, Endometriumkarzinome, Neuroendokrine Tumore und Zervixkarzinome. Das mediane PFS für die tTMB-high und tTMB-low-Tumoren betrug je 2,1 Monate mit einem 24-Monats-PFS von 18,9% vs. 6,5% zugunsten der tTMB-high-Tumoren. Das mediane OS für die tTMB-high und tTMB-low-Tumoren lag bei 11,7 vs, 13 Monaten mit einem 24-Monats-OS von 34,4% vs. 31,1% zugunsten der tTMB-high-Tumoren. Die Korrelation zwischen der tTMB und der PD-L1-Expression erwies sich als schwach (p=0,18). Das Sicherheitsprofil der Pembrolizumab-Monotherapie in der tTMB-Subgruppe war konsistent mit dem, das aus anderen Studien mit dieser Immuntherapie bekannt ist.
Insgesamt zeigen die Daten der aktuellen Analyse für Marabelle, dass tTMB als prädiktiver Marker für das Ansprechen auf eine Pembrolizumab-Monotherapie bei Patienten mit vorbehandelten fortgeschrittenen soliden Tumoren genutzt werden kann.
 

CS

Quelle: ESMO 2019

Literatur:

(1) Marabelle A et al. Association of Tumor Mutational Burden with Outcomes in Patients with Select Advanced Solid Tumors Treated with Pembrolizumab in KEYNOTE-158. ESMO Kongress 2019, Barcelona/Spanien, 27. September -1. Oktober 2019; Abstract #1192O
(2) Samstein RM et al. Nat Genet 2019;51(2):202–206
(3) Schumacher TN, Schreiber RD. Science. 2015; 348(6230): 69-74
(4) Kim JM, Chen DS. Ann Oncol. 2016; 27(8): 1492-1504


Stichwörter

Sie können folgenden Inhalt einem Kollegen empfehlen:

"Tumormutationslast etabliert sich als prädiktiver Marker für das Ansprechen auf Pembrolizumab bei soliden Tumoren"

Bitte tragen Sie auch die Absenderdaten vollständig ein, damit Sie der Empfänger erkennen kann.

Die mit (*) gekennzeichneten Angaben müssen eingetragen werden!

Die Verwendung Ihrer Daten für den Newsletter können Sie jederzeit mit Wirkung für die Zukunft gegenüber der rsmedia GmbH widersprechen ohne dass Kosten entstehen. Nutzen Sie hierfür etwaige Abmeldelinks im Newsletter oder schreiben Sie eine E-Mail an: info[at]rsmedia-verlag.de.


ESMO Virtual Congress 2020
  • Fortgeschrittenes Melanom nach Versagen einer PD-(L)1-Inhibition: Vielversprechende Antitumoraktivität mit Pembrolizumab + Lenvatinib
  • Pembrolizumab + Lenvatinib: Vielversprechende Ansprechraten bei vorbehandelten fortgeschrittenen Tumoren
  • HNSCC: Pembrolizumab als Monotherapie und als Partner einer Platin-basierten Chemotherapie erfolgreich in der Erstlinie
  • Ösophaguskarzinom: Relevante OS- und PFS-Verlängerung durch Pembrolizumab + Chemotherapie in der Erstlinie
  • 5-Jahres-Daten der KEYNOTE-024-Studie bestätigen deutliche Überlegenheit für Pembrolizumab mono vs. Chemotherapie beim NSCLC mit hoher PD-L1-Expression
  • Neuer Anti-ILT4-Antikörper zeigt in Kombination mit Pembrolizumab erste vielversprechende Ergebnisse bei fortgeschrittenen Tumoren
  • Adjuvante Therapie mit Pembrolizumab verlängert auch das fernmetastasenfreie Überleben bei komplett resezierten Hochrisiko-Melanomen im Stadium III
  • HIF-2α-Inhibitor MK-6482 beim Von-Hippel-Lindau-Syndrom: Vielversprechende Wirksamkeit auch bei Nicht-RCC-Läsionen
  • Neuer Checkpoint-Inhibitor: Vielversprechende erste Studiendaten für Anti-TIGIT-Antikörper Vibostolimab in Kombination mit Pembrolizumab