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Medizin
24. Februar 2017

Patienten mit TSC-assoziierter Epilepsie können von erweiterten Zulassung für Everolimus profitieren

Im Januar 2017 hat die EU-Kommission die Zulassung von Votubia®* Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Everolimus) erweitert. Damit zählt zu den Anwendungsmöglichkeiten nun auch die Begleittherapie bei Patienten ab 2 Jahren mit refraktären partiellen Krampfanfällen, mit oder ohne sekundäre Generalisierung, die in Zusammenhang mit einer Tuberösen Sklerose (TSC) stehen (1). Auf einer Pressekonferenz** erläuterten Experten die Bedeutung dieser Indikationserweiterung für Patienten und Ärzte und stellten die Ergebnisse der Zulassungsstudie EXIST-3*** vor (2). Danach reduzierte eine Begleittherapie mit Everolimus TSC-assoziierte, partielle epileptische Anfälle im Vergleich zu Placebo signifikant.
Tuberöse Sklerose (TSC) ist eine seltene Systemerkrankung, von der weltweit bis zu eine Million Menschen betroffen sind (3). Wie Dr. Adelheid Wiemer-Kruel vom Epilepsie- und TSC-Zentrum Kork erläuterte, wird hierbei aufgrund eines genetischen Defekts der intrazelluläre mTOR****-Signalweg nicht mehr gehemmt, was zu Fehlbildungen und der Entstehung benigner Tumoren (Hamartome) in fast allen Organen führen kann (4). Eine schwere Komplikation der TSC ist das Auftreten einer Epilepsie, das in der Regel mit der Entwicklung glioneuronaler Hamartome in der Hirnrinde (kortikale Tubera) assoziiert ist (5). Hiervon betroffen sind 80–90 % der Patienten, wobei die Krampfanfälle meist bereits in den ersten Lebensjahren auftreten (6). Der Expertin zufolge zieht eine unbehandelte TSC-assoziierte Epilepsie häufig eine Verzögerung der geistigen Entwicklung nach sich, was für die Kinder und ihre Familien mit einem hohen Leidensdruck verbunden sein kann. Etwa die Hälfte der Kinder weist geistige Behinderungen und Verhaltensauffälligkeiten wie Autismus oder kognitive Beeinträchtigungen auf (7,8). Ursache hierfür ist, dass mit den bisher eingesetzten Therapieoptionen wie Antiepileptika, Neurochirurgie, Vagusnervstimulation und ketogener Diät bei bis zu 60 % der Betroffenen keine Anfallsfreiheit erreicht werden kann (9). „Umso wichtiger ist es, mit Everolimus eine neue wirksame Therapie zur Verfügung zu haben, die hier doch noch einmal eine deutliche Verbesserung ermöglichen könnte“, erläuterte Wiemer-Kruel.

Die Wirksamkeit von Everolimus bei TSC-assoziierten Manifestationen basiert darauf, dass es an ihrer gemeinsamen Ursache angreift. Tuberöse Sklerose entsteht durch Mutationen in den Genen, die für die Proteine TSC1 oder TSC2 kodieren. Beide bilden einen Komplex, der normalerweise die Aktivität der Serin/Threonin-Kinase mTOR hemmt, die über verschiedene Signalwege das Zellwachstum und die Angiogenese steuert. Im Falle einer Mutation verliert der Proteinkomplex seine inhibitorische Wirkung, so dass mTOR dauerhaft aktiv bleibt, was zu unkontrolliertem Zellwachstum führt (10,11,12,13,14).

Zulassungsstudie belegt Wirksamkeit von Everolimus bei TSC-assoziierter Epilepsie

Basis der EU-Zulassung bei TSC-assoziierter Epilepsie waren die Ergebnisse der Phase-III-Zulassungsstudie EXIST-3, die zeigte, dass Everolimus als Begleittherapie zu Antiepileptika partielle epileptische Anfälle im Vergleich zu Placebo signifikant reduzierte (2). Wie Dr. Tilman Polster, Epilepsiezentrum Bielefeld, erläuterte, nahmen an der Studie 366 TSC-Patienten mit therapierefraktärer Epilepsie teil, die in drei Gruppen randomisiert wurden und entweder Placebo oder Everolimus in niedriger (3–7 ng/ml, (Low Exposure)) bzw. hoher Exposition (9–15 ng/ml, High Exposure (HE)) erhielten. Zusätzlich wurden die Patienten in allen Behandlungsarmen mit ein bis drei Anti-Epileptika (Anti-epileptic drug = AED) behandelt. Im primären Endpunkt, der Reduktion der Anfallshäufigkeit um ≥50 % im Vergleich zum Ausgangswert, war Everolimus in beiden Armen der Gabe von Placebo signifikant überlegen (LE: 28,2, 95-%-Konfidenzintervall (KI): 20,3–37,3; p=0,008; HE: 40,0 %, 95-%-KI 31,5–49,0; p<0,0001; Placebo: 15,1 %, 95-%-KI 9,2–22,8). Gleiches galt für die mediane prozentuale Abnahme der Häufigkeit epileptischer Anfälle gegenüber dem Ausgangswert (LE: 29,3 %, 95-%-KI: 18,8–41,9; p=0,003; HE: 39,6 %, 95-%-KI: 35,0–48,7; p<0,0001; Placebo: 14,9 %, 95-%-KI 0,1–21,7). Zu den häufigsten unerwünschten Ereignissen aller Grade (≥15 %) zählten in den beiden Verum-Armen Stomatitis, Diarrhoe, Fieber, Nasopharyngitis und Infektionen der oberen Atemwege (2). "Mit Everolimus steht uns ab sofort ein sehr effizienter Wirkstoff zur Verfügung, der in Kombination mit Antiepileptika die Häufigkeit TSC-assoziierter epileptischer Anfälle deutlich reduzieren und so dazu beitragen kann, die schwerwiegenden Folgen dieser Erkrankung zu lindern oder ganz zu verhindern“, fasste Polster zusammen.
 
Abb. 1: Mittlere prozentuale Veränderung der Anfallshäufigkeit gegenüber dem Ausgangswert;  Abbildung Novartis modifiziert nach French J et al. 2016 (2)
Abb. 1: Mittlere prozentuale Veränderung der Anfallshäufigkeit gegenüber dem Ausgangswert Abbildung Novartis modifiziert nach French J et al. 20162


Beispiele zum praktischen Einsatz untermauern Bedeutung der neuen Therapieoption

Dieser Folgerung schloss sich auch Dr. Christoph Hertzberg, TSC-Zentrum Berlin, an, der über eigene Erfahrungen beim Einsatz von Everolimus in dieser Indikation berichtete. Hierzu stellte er Fallbeispiele mit Patienten aus unterschiedlichen Altersgruppen vor. „Wie auch in der EXIST-3-Studie gezeigt, kann der mTOR-Inhibitor bei Jugendlichen und Erwachsenen zu einer deutlichen Besserung der Epilepsie führen, selbst dann, wenn – wie so häufig bei TSC – eine komplexe Krankheitssituation mit z.B. psychiatrischer Komorbidität vorliegt.“

* Votubia® Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
** Pressekonferenz „TSC-assoziierte Epilepsie – Zulassungserweiterung von Everolimus ermöglicht holistischen Therapieansatz“, 24.2.2017, Frankfurt am Main
*** EXIST: EXamining everolimus In a Study of TSC
**** mTOR: mammalian Target Of Rapamycin

Quelle: Novartis

Literatur:

(1) Fachinformation Votubia® Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen; Stand: Januar 2017.
(2) French JA et al. Adjunctive everolimus therapy for treatment-resistant focal-onset seizures 1 associated with tuberous sclerosis (EXIST-3): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2016; 388:2153-2163.
(3) Budde K und Gaedeke J, Tuberous sclerosis complex-associated angiomyolipomas: focus on mTOR inhibition. American Journal of Kidney Diseases. 2012:276-283.
(4) Orlova KA und Crino PB, The tuberous sclerosis complex. Ann NY Acad Sci 2010; 1184:87-105.
(5) Northrup H und Krueger DA, International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group. Tuberous Sclerosis Complex diagnostic criteria update: Recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference. Pediatr Neurol 2013; 49:243-254.
(6) Webb DW et al. Morbidity associated with tuberous sclerosis: a population study. Dev Med Child Neurol 1996; 38: 146-155.
(7) Joinson C et al. Learning disability and epilepsy in an epidemiological sample of individuals with tuberous sclerosis complex. Psychol Med 2003; 33:335-344.
(8) Wohlrab G, Tuberöse Sklerose-Komplex (TSC) – Epilepsie im Kindesalter: ein kurzer Überblick, Epileptologie 2013; 30:14-21.
(9) Chu-Shore CJ  et al. The natural history of epilepsy in tuberous sclerosis complex. Epilepsia. 2010: 51:1236-1241.
(10) Krueger DA und Franz DN, Current management of tuberous sclerosis complex. Paediatr Drugs 2008; 10:299-313.
(11) Inoki K et al. TSC2 is phosphorylated and inhibited by Akt and suppresses mTOR signalling. Nat Cell Biol 2002; 4:648-657.
(12) Jaeschke A et al. Tuberous sclerosis complex tumor suppressor-mediated S6 kinase inhibition by phosphatidylinositide-3-OH kinase is mTOR independent. J Cell Biol 2002; 159:217-224.
(13) Dan HC et al. Phosphatidylinositol 3-kinase/Akt pathway regulates tuberous sclerosis tumor suppressor complex by phosphorylation of tuberin. Biol Chem 2002; 277:35364-35370.
(14) Tee AR  et al. Tuberous sclerosis complex-1 and -2 gene products function together to inhibit mammalian target of rapamycin (mTOR)-mediated downstream signaling. Proc Natl Acad Sci 2002; 99:13571-13576.


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