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Medizin
06. Juni 2016

Tripeltherapie mit BRAF-/MEK-Inhibitoren plus Pembrolizumab zeigt akzeptables Sicherheitsprofil beim malignen Melanom

Die Kombinationstherapie aus Pembrolizumab (KEYTRUDA®), Dabrafenib und Trametinib in den jeweils zugelassenen Dosierungen ist bei Patienten mit metastasiertem Melanom und BRAF (rapidly accelerated fibrosarcoma Isoform B)V600-Mutation mit einem handhabbaren Toxizitätsprofil assoziiert (1).
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Für Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom und BRAFV600-Mutation kann seit 2015 eine Kombinationstherapie aus Dabrafenib und Trametinib eingesetzt werden. In den zulassungsrelevanten Studien zeigte die Kombinationstherapie aus dem BRAF- und dem MEK-Inhibitor gegenüber der Monotherapie mit dem BRAF-Inhibitor Dabrafenib eine überlegene Wirksamkeit, hohe Ansprechraten, eine hohe Krankheitskontrollrate sowie ein kontrollierbares Verträglichkeitsprofil (2, 3).

Der hoch selektive, monoklonale Anti-PD-1 (Programmed Death-1)-Rezeptor-Antikörper Pembrolizumab (KEYTRUDA®) hat sich in Studien bei mehr als 2.000 Patienten mit fortgeschrittenem, malignen Melanom als dauerhaft aktiv bei guter Verträglichkeit erwiesen (4–6) und ist inzwischen auf Basis dieser Daten in über 50 Ländern als Monotherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen, nicht resezierbaren oder metastasierenden Melanoms bei Erwachsenen zugelassen.

Damit lag der Gedanke nahe, BRAF-/MEK-Inhibitoren mit Immuntherapeutika zu kombinieren, um mögliche synergistische Wirkungen der Wirkstoffe auszunutzen. In einem präklinischen Modell hatte eine entsprechende Triplett-Kombination gegenüber einer BRAF-/MEK-Inhibitor-Kombination bei Melanompatienten mit BRAFV600-Mutation eine überlegene antitumorale Aktivität gezeigt (7).

Auf Basis dieser Beobachtungen wurde die Phase-I/II-Studie KEYNOTE-022 gestartet, in der die Kombination aus Pembrolizumab, Dabrafenib und Trametinib in den jeweils zugelassenen Dosierungen getestet wird. Während des 52. Jahreskongress der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago/IL (USA) wurden die Daten aus dem nicht-randomisierten Phase-I-Studienteil zur Dosisfindung präsentiert (1).

Belegt wurde, dass die Tripelkombination bei Patienten mit BRAFV600-mutiertem Melanom ein gut handhabbares Toxizitätsprofil aufweist. Der Phase-II-Teil der Studie soll nun im Folgenden die Sicherheit und Wirksamkeit der neuen Kombination in der Erstlinientherapie des BRAF-mutierten malignen Melanoms untersuchen. Auf Basis der Beobachtungen im Phase-I-Teil der Studie werden die Dosierungen 2 mg/kg Körpergewicht Pembrolizumab alle drei Wochen, 2 x täglich 150 mg Dabrafenib und 1 x täglich 2 mg Trametinib evaluiert.

sw

Quelle: ASCO 2016

Literatur:

(1) Ribas A et al. Pembrolizumab (pembro) in combination with dabrafenib (D) and trametinib (T) for BRAF-mutant advanced melanoma: Phase 1 KEYNOTE-022 study.. J Clin Oncol 2016; 34 (Suppl): Abstract #3014
(2) Long GV et al. Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib and placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma: a multicenter, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2015; 386:444–451
(3) Robert C et al. Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med 2015; 372:30–39
(4) Ribas A et al. Association of Pembrolizumab With Tumor Response and Survival Among Patients With Advanced Melanoma. JAMA 2016; 315: 1600–1609
(5) Ribas A et al. Pembrolizumab versus investigator-choice chemotherapy for ipilimumab-refractory melanoma (KEYNOTE-002): a randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol 2015; 16: 908–918
(6) Robert C et al. Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 2015; 372: 2521–2532
(7) Hu-Lieskvoan S et al. Improved antitumor activity of immunotherapy with BRAF and MEK inhibitors in BRAF(V600E) melanoma. Sci Transl Med 2015; 7: 279ra41


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