TKI-induzierte CD70-Expression vermittelt über Wnt-Signalweg Resistenz/ Neuer Behandlungsansatz?

Das Inselspital Bern ist das Schweizer Referenzzentrum für die Diagnostik der CML und das Monitoring von BCR-ABL nach internationalem Standard. Die Forschungsgruppe um Prof. Adrian Ochsenbein von der Universitätsklinik für Medizinische Onkologie beschreibt im Science-Artikel, wie Leukämiestammzellen von CML-Patienten durch eine Kombination der Standardtherapie mit einem neuen Antikörper eliminiert werden können. Bei Labormäusen führt die neue Kombi-Therapie zu einer Heilung der Erkrankung. Das preisgekrönte Konzept – Prof. Ochsenbein erhielt dafür letztes Jahr den internationalen Bridge Award – muss nun an Patienten mit CML untersucht werden.

Bei der CML aktiviert BCR-ABL1 den Wnt-Signalweg, der für leukämische Stammzellen existenziell ist. TKIs reduzieren das Wnt-Signaling bei leukämischen Stammzellen und bringen die CML auf diese Weise oft in Remission; allerdings bleiben die leukämischen Stammzellen bestehen und verursachen letztlich ein Rezidiv. TKI induzieren die Expression des Tumor-Nekrose-Faktor-Familienliganden CD70 in leukämischen Stammzellen, indem microRNA-29 herunterreguliert wird. Dies führt zu verminderter CD70-Promotor DNA-Methylierung und Hochregulierung des „transcription factor specificity protein 1“. Der resultierende Anstieg von CD70 triggert CD27-Signaling und kompensatorisch eine Wnt-Signalwegaktivierung.

Kombiniert man TKIs mit einer CD70-Blockade, können menschliche CD34+ CML-Stamm/Progenitorzellen in Xenograft und leukämische Stammzellen in murinem CML-Modell elimiert werden. Die TKI-induzierte CD70-Expression und kompensatorische WNT-Aktivierung als Target für einen medikamentösen Ansatz könnte die Behandlungsresistenz überwinden. (übers. v. Red.)

Quelle: Universitätsspital Bern

Literatur:

Carsten Riether, Christian M. Schürch, Christoph Flury et al. Tyrosine kinase inhibitor–induced CD70 expression mediates drug resistance in leukemia stem cells by activating Wnt signaling. Science Translational Medicine 29 Jul 2015: Vol. 7, Issue 298, pp. 298ra119, DOI: 10.1126/scitranslmed.aab1740. http://stm.sciencemag.org/content/7/298/298ra119

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