16. Dezember 2019 Therapievielfalt bei malignen B-Zell-Lymphomen: Kombinationsstudien mit Obinutuzumab verbessern Aussichten

Obinutuzumab  hat bereits große Fortschritte für Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphomen erreicht: Der glykomodifizierte Typ-II-anti-CD20-Antikörper ist zentraler Baustein der Therapie der chronisch lymphatischen Leukämie (CLL) sowie in der Induktions- und Erhaltungtherapie des follikulären Lymphoms (FL). Die auf dem diesjährigen ASH vorgestellten Daten unterstreichen die vielfältigen Kombinationsmöglichkeiten mit Gazyvaro.

CLL14: MRD ist unabhängiger Prognosefaktor bei zeitlich begrenztem Regime

Bei therapienaiven CLL-Patienten hatte bereits die CLL11-Studie gezeigt, dass sich eine nicht nachweisbare minimale Resterkrankung (MRD, minimal residual disease) zum Behandlungsende (EOT, end of treatment) in eine verbesserte Prognose übersetzt. Die Deutsche CLL-Studiengruppe (DCLLSG) wies mit der randomisierten Phase-III-Nachfolgestudie CLL14 bei insgesamt 432 CLL-Patienten mit Komorbiditäten nach, dass diese prognostische Bedeutung auch bei Gazyvaro in Kombination mit Venetoclax gegeben ist (1). Verglichen wurden Gazyvaro plus Venetoclax gegen Gazyvaro plus Chlorambucil. Bei insgesamt 12 Zyklen war die Gabe des anti-CD20-Antikörpers Gazyvaro auf die ersten 6 Zyklen beschränkt. Die Rate nicht nachweisbarer MRD im peripheren Blut lag bei EOT im Studienarm mit Venetoclax plus Obinutuzumab mehr als doppelt so hoch wie im Arm mit Chemoimmuntherapie (75,5% vs. 35,2%). Eine Landmark-Analyse des progressionsfreien Überlebens (PFS) ab EOT in Bezug auf MRD und das klinische Ansprechen zeigte, dass die MRD-Negativität unabhängig vom klinischen Ansprechen das PFS positiv beeinflusst.

ELEVATE: Gazyvaro plus BTKi bei CLL-Risikopatienten

Die randomisierte Phase-III-Studie ELEVATE-TN zeigte, dass Gazyvaro in Kombination mit Acalabrutinib, einem Bruton-Tyrosinkinaseinhibitor (BTKi) der zweiten Generation, das PFS bei nicht vorbehandelten CLL-Patienten verbessert (2). Geprüft wurden einerseits die Kombination Gazyvaro plus Acalabrutinib gegen Gazyvaro plus Chlorambucil sowie andererseits die Acalabrutinib-Monotherapie gegen Obinutuzumab + Chlorambucil. Aufgenommen wurden 535 CLL-Patienten mit mehrheitlich (> 80%) hohen oder sehr hohen CLL-IPI-Werten. Nach einem medianen Follow-up von 28 Monaten verlängerte Gazyvaro plus Acalabrutinib das PFS vs. Obinutuzumab + Chlorambucil signifikant (Median nicht erreicht vs. 22,6 Monate). Das Risiko für Progression oder Tod wurde in diesem Vergleich um beeindruckende 90 % gesenkt (Hazard Ratio (HR): 0,10, 95%-Konfidenzintervall (KI): 0,06-0,17; p < 0,0001).

Obinutuzumab + Lenalidomid: Vielversprechende Kombination beim FL

Die Erstlinien-Behandlung von Patienten mit nicht vorbehandeltem FL untersucht eine randomisierte Phase-II-Studie unter einer Kombination aus Gazyvaro® + Lenalidomid (3). Nach median 22 Monaten Follow-up wurde eine 2-Jahres PFS-Rate von 96% berichtet; bei lediglich 2 Patienten wurde eine Progression festgestellt. Die Rate für das Gesamtansprechen war 98%, wobei 85 Patienten eine komplette Remission und 1 Patient eine partielle Remission erreichten („best response“). Die Therapie zeichnete sich durch ein gut handhabbares Toxizitätsprofil aus. Häufigste Nebenwirkungen vom Grad 3 oder Grad 4 waren Neutropenie (17 %), Ausschlag (12%; keine Grad 4 Nebenwirkung) und Fatigue (7%; keine Grad-4-Nebenwirkung).

GALLIUM: FLIPI-Score

FL-Patienten mit einem FLIPI-Risikoscore ≥ 2, die Mehrzahl der FL-Patienten, haben eine ungünstige Prognose.4 Dass diese Subgruppe mit mittlerem bis hohem Risiko besonders von Gazyvaro profitiert, hat bereits eine ad-hoc-Subgruppenanalyse der GALLIUM-Studie gezeigt (5). Hierauf verweisen auch die aktuellen DGHO-Leitlinien (4). Auf der aktuellen ASH-Jahrestagung wurde nun eine Analyse vorgestellt, die den erweiterten, multivarianten Risikoscore m7-FLIPI anhand der Population der GALLIUM-Studie prüfte. Er umfasst neben den klinischen Parametern (FLIPI, ECOG-Status) auch den Mutationsstatus von 7 Genen (EZH2, ARID1A, MEF2B, EP300, FOXO1, CREBBP und CARD11). Die aktuelle Auswertung konnte den m7-FLIPI jedoch nicht als unabhängigen prognostischen Faktor bestätigen (6).

Fazit: Der 61. ASH hat Gazyvaro als zentralen Baustein zur Behandlung von B-Zell-Malignomen bestätigt. Der Typ-II-anti-CD20-Antikörper zeigt in vielfältigen neuen – auch Chemotherapie-freien – Therapieprotokollen vielversprechende Resultate.