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Medizin

29. Mai 2020 SYK-Überexpression als prädiktiver Biomarker für schwere irAEs beim malignen Melanom unter Anti-CTLA-4-Therapie

Aktuellen Untersuchungsergebnissen zu Folge ist rs7036417 – ein quantitatives Expressionsmerkmal in SYK (spleen-associated tyrosine kinase) – mit einem erhöhten Risiko für schwere immun-vermittelte unerwünschte Ereignisse (irAEs) assoziiert. Ein Einfluss auf die Wirksamkeit der Immuntherapie wurde hingegen nicht beobachtet. Die Überexpression von SYK begründet wahrscheinlich die biologischen Mechanismen der Assoziation zwischen rs7036417 und anti-CTLA-4-irAEs. Damit könnte ein neuer Blut-basierter Baseline-Biomarker zur Verfügung stehen, der die Patienten mit einem erhöhten Risiko für schwere irAEs stratifiziert.
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Immuncheckpoint-Inhibitoren (CIs) verbessern das klinische Outcome von Patienten mit metastasiertem malignen Melanom. Bei 65-80% der Betroffenen treten jedoch irAEs auf, weswegen ein dringender Bedarf an personalisierten und leicht zugänglichen klinischen Biomarkern besteht. Ziel der vorliegenden Studie war es, zu untersuchen, ob die Keimbahn-immun-vermittelte Expression von Trait Loci (ieQTLs) für ein CI-induziertes irAE bei einem malignen Melanom prädiktiv sein könnte.
 
Durch eine umfangreiche Abfrage des Expressionsdatensatzes einer gesunden Zwillingskohorte (MuTHER) konnten 40 solcher quantitativer Expressionsmerkmale identifiziert werden, die hoch signifikant mit der Expression von 382 immunbezogenen Genen assoziiert sind. Diese Keimbahn-Varianten wurden aus Proben von Patienten mit malignem Melanom genotypisiert, die mit einem Anti-CTLA-4-Antikörper behandelt waren. Mit Hilfe von multivariablen logistischen Regressionsmodellen wurde die Assoziation von 40 ieQTLs mit irAEs in einer Ermittlungskohorte von 97 MM-Patienten, gefolgt von einer Validierung in einer zusätzlichen Kohorte von 97 anti-CTLA-4-behandelten Patienten, getestet. Es zeigte sich, dass rs7036417 signifikant mit schweren anti-CTLA-4-irAEs in der Ermittlungskohorte (OR=6,18; 95%-KI: 1,61-23,74; p=0,007) und Validierungskohorte (OR=6,73; 95%-KI=1,42-31,86; p=0,02) assoziiert ist. Einer gepoolten Analyse zufolge hatten Träger von zwei alternativen rs7036417-Allelen ein 6-fach erhöhtes Risiko, ein schweres irAE zu entwickeln (OR=6,11; 95%-KI: 2,26-16,56; p=0,0003). Dieser Zusammenhang wurde nicht in Hinblick auf das CI-Ansprechen oder das Überleben beobachtet. Das alternative Allel von rs7036417 ist assoziiert mit einer erhöhten Expression von SYK, was vermuten lässt, dass eine SYK-Überexpression zu der Entwicklung eines schweren irAEs beiträgt.

Fazit

SYK spielt eine wichtige Rolle in der B-Zell/T-Zell-Vermehrung. Von erhöhtem pSYK wurde berichtet, dass es bei Patienten mit rheumatoider Arthritis oder systemischem Lupus erythematodes auftritt. Basierend auf den vorliegenden Daten scheint eine SYK-Überexpression ein guter Prädiktor für das Auftreten von irAEs unter einer Anti-CTLA-4-Immuntherapie beim malignen Melanom zu sein. Für die Zukunft soll das SYK eQTL als neues Target für Toxizitäts-reduzierende Therapien untersucht werden.

(übers. v. sk)

Quelle: ASCO 2020 Virtual Meeting

Literatur:

Chat V, Ferguson R, Morales L et al. Novel blood-based biomarker predicting severe toxicity in melanoma anti-CTLA-4 immunotherapy treatment. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 3077)
https://meetinglibrary.asco.org/record/188664/abstract


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