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Medizin
17. Juni 2019

Subgruppenanalyse der ELIANA- und ENSIGN: Tisagenlecleucel auch bei jungen Patienten mit r/rALL und zytogenetischen Hochrisiko-Anomalien sicher und effektiv

Die Zulassung der CAR-T-Zell-Therapie mit Tisagenlecleucel bei Kindern und jungen Erwachsenen mit CD19-positiver, rezidivierter/refraktärer (r/r) akuter lymphatischer B-Zell-Leukämie beruht auf den Ergebnissen der Phase-II-Studie ELIANA, die wie die ENSIGN-Studie eine Rate an langanhaltenden Remissionen gezeigt hatte. Die Sicherheit der Therapie war dabei handhabbar. Auf dem EHA-Kongress 2019 in Amsterdam präsentierte Dr. Stephan Grupp, Philadelphia, PA, USA, eine retrospektive Subgruppen-Analyse der beiden multizentrischen einarmigen Studien ELIANA und ENSIGN bei Patienten mit zytogenetischen Hochrisiko-Anomalien. Auch bei diesen Patienten mit einer historisch schlechten Prognose erwies sich Tisagenlecleucel als wirksam. Die CAR-T-Zell-Therapie induzierte hohe Raten an dauerhaften Remissionen und verlängerte das Überleben bei handhabbarem Sicherheitsprofil.
Tisagenlecleucel (Kymriah®) ist eine Therapie mit CAR-T-Zellen (chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen), die patienteneigene T-Zellen daraufhin umprogrammieren, CD19-positive B-Zellen zu eliminieren (CD19-spezifische CAR-T-Zellen). Primärer Endpunkt der beiden einarmigen multizentrischen Phase-II-Studien ELIANA und ENSIGN war die von einem unabhängigen Review-Komitee ermittelte Gesamtremissionsrate, definiert als Summe aus kompletten Remissionen (CR) und kompletten Remissionen mit unvollständiger Erholung des Blutbilds (CRi). Dr. Stephan Grupp, Leiter der ELIANA-Studie, stellte nun eine retrospektive Subgruppenanalyse bei Patienten mit folgenden zytogenetischen Hochrisiko-Anomalien vor: Hypodiploidität; t(9;22)(q34;q11.2)/BCR-ABL1; KMT2A (MLL) Rearrangement; intrachromosomale Amplifikation des Chromosoms 21 (iAMP21); t(17;19)(q23;p13), kodierend die für die TCF3-HLF Fusion, BCR-ABL1-like; CRLF2 Rearrangement; und/oder TP53 Mutation/Deletion.

Insgesamt wurden 29 Patienten der insgesamt 137 Patienten der ELIANA und ENSIGN-Studie, die Tisagenlecleucel-Infusionen erhalten hatten, mit den genannten Hochrisiko-Anomalien identifiziert. Ihr medianes Alter lag bei 12 Jahren (3-21), im Median hatten sie 3 vorangegangene Therapien (1-8) erhalten. 15 von 29 Patienten hatten mindestens eine hämatopoetische Stammzelltransplantation im Vorfeld erhalten. Insgesamt waren die Patientencharakteristika zwischen der Gruppe der Patienten mit Hochrisiko-Zytogenetik und der Vergleichsgruppe ohne die zytogenetischen Hochrisiko-Anomalien (n=108) gut ausgewogen.

Wie Grupp in Amsterdam berichtete, erreichten 76% der auswertbaren Patienten mit Hochrisiko-Zytogenetik (n=25) eine Gesamtansprechrate (ORR) von 76% im Vergleich zu 76,9% bei 104 auswertbaren Patienten der Vergleichsgruppe ohne Hochrisiko-Zytogenetik (76,9%) und zu 129 auswertbaren Patienten der Gesamtpopulation (76,7%). Die Raten an kompletten Remissionen (CR) waren in den 3 genannten Gruppen ebenso vergleichbar (68,0% vs. 69,2% vs. 69,0%) wie die Raten an erreichter MRD-negativer Erkrankung (94,7% vs. 97,5% vs. 97,0%).

Die geschätzte Wahrscheinlichkeit, noch 12 bzw. 24 Monate nach Beginn der Remission rezidivfrei zu sein, betrug bei den auf die Behandlung ansprechenden Patienten mit zytogenetischen Hochrisiko-Anomalien jeweils 74,6% im Vergleich zu 61,7% bzw. 58,5% bei den Respondern der Vergleichsgruppe ohne Hochrisiko-Anomalien. Das mediane Gesamtüberleben war bei den ansprechenden Patienten mit zytogenetischen Hochrisiko-Anomalien ebenso wie in der Vergleichsgruppe noch nicht erreicht. Das geschätzte 1- und 2-Jahresüberleben lag bei 74,9% bzw. 66,6% gegenüber 70,7% bzw. 58,8% bei Patienten ohne Hochrisiko-Anomalien.

4 der 19 Responder (21%) mit zytogenetischen Hochrisiko-Anomalien erlitten einen Rückfall im Vergleich zu 31% in der Vergleichsgruppe ohne Hochrisiko-Zytogenetik, wobei etwa die Hälfte der Patienten mit einem Rezidiv CD19-negativ war.

Die Rate an Nebenwirkungen, die binnen 8 Wochen nach der Infusion bei den Patienten mit zytogenetischen Hochrisiko-Anomalien auftraten, waren: Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) (Grad 3, 17,2%; Grad 4, 27,6%), Infektionen (Grad 3, 13,8%; Grad 4, 3,4% ) und neurologische Toxizitäten (Grad 3, 3,4%; keine Grad 4-Ereignisse). Darüber hinaus wurden  Zytopenien dokumentiert, die bis zum 28. Tag nicht abgeklungen waren (Grad 3, 17,2%; Grad 4; 13,8%). Wie Grupp betonte, war die Nebenwirkungsrate in der Gruppe mit Hochrisiko-Zytogenetik konsistent mit der Vergleichsgruppe ohne diese Anomalien und mit der Gesamtpopulation der Patienten in der ELIANA- und ENSIGN-Studie. Das Sicherheitsprofil von Tisagenlecleucel war laut Grupp über alle Patientengruppen hinweg handhabbar.

Die Autoren um Grupp schließen aus den Daten der retrospektiven Subgruppenanalyse der ELIANA- und ENSIGN-Studie, dass die Behandlung mit Tisagenlecleucel bei jungen Patienten mit r/rALL auch dann wirksam und sicher ist, wenn zytogenetische Hochrisiko-Anomalien vorliegen, die historisch mit einer schlechten Prognose für die Patienten assoziiert sind. Die Behandlung erwies sich als ebenso wirksam wie in der Vergleichsgruppe ohne Hochrisiko-Zytogenetik, führte zu einer hohen Rate an dauerhaften Remissionen und einem längeren Überleben im Vergleich zu historischen Kontrollen bei handhabbarem Sicherheitsprofil.
 

cs

Quelle: EHA 2019

Literatur:

Grupp S et al. Tisagenlecleucel appears effective and safe in pediatric and young adults with relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia with high risk cytogenetic abnormalities. Oral Presentation im Rahmen des 24. Kongresses der European Hematology Association, Amsterdam, 16. Juni 2019; Abstract S1618.


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