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Medizin

25. April 2017 Studienergebnisse zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von nab-Paclitaxel beim metastasierten Mammakarzinom

Ergebnisse der tnAcity-Studie beim mTNBC: Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom (mTNBC) haben in der Regel einen aggressiven Krankheitsverlauf mit entsprechend ungünstiger Prognose. In Ermangelung eines definierten Standards gelten Taxan-basierte Regime als Therapie der Wahl. In der 3-armigen, randomisierten Phase II-Studie tnAcity wurden Wirksamkeit und Sicherheit einer nab-Paclitaxel-haltigen First-line-Behandlung bei knapp 200 Patientinnen mit mTNBC untersucht. Diese wurden auf die folgenden drei Arme gleichmäßig randomisiert:
tnAcity-Studie beim mTNBC

1. nab-Paclitaxel 125 mg/m² + Carboplatin AUC 2 (d1, 8 q3w) (nab-P+C);
2. nab-Paclitaxel 125 mg/m² + Gemcitabin 1000 mg/m² (Tag 1, 8 q3w) (nab-P+G);
3. Gemcitabin 1000 mg/m² + Carboplatin AUC 2 (Tag 1, 8 q3w) (G+C) (1).
 
Beim primären Studienendpunkt, dem progressionsfreien Überleben (PFS), zeigte sich ein statistisch signifikanter Vorteil für die mit nab-Paclitaxel+Carboplatin behandelten Patientinnen. Sie blieben median 7,4 Monate ohne Tumorprogress im Vergleich zu 6,0 Monate unter Gemcitabin+Carboplatin (p=0,03; HR 0,61) und 5,4 Monate unter nab-Paclitaxel+Gemcitabin (p=0,02; HR 0,60). Nach einem Jahr waren im nab-P+C-Arm 27%, im G+C-Arm 11 % und im nab-P+G-Arm 13% ohne Progress (1,4).

Auch die Endpunkte Tumoransprechen und Gesamtüberleben waren höher in der Gruppe mit nab-Paclitaxel+Carboplatin: Die Gesamtansprechrate (CR+PR) betrug unter nab-P+C 72% versus 44% (G+C) bzw. 39% (nab-P+G) (Tab. 1). Mit Median 16,4 Monaten überlebten die Patientinnen im nab-P+C-Arm länger als die Patientinnen in den beiden anderen Studienarmen (G+C:12,6 Monate [HR 0,74; p=0,18]; nab-P+G: 12,1 Monate [HR 0,66; p=0,07]) (Abb. 1) (1).
 
Tab.1: Bestes Tumoransprechen (modifiziert nach 1)
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Tab.1: Bestes Tumoransprechen (modifiziert nach 1)


Unabhängig von der im Median längeren Therapiedauer (25 Wochen [nab-P+C] vs. 20,1 [G+C] bzw. 18,1 Wochen [nab-P+G]) traten im nab-P+C-Arm im Vergleich zum G+C-Arm weniger myelotoxische Nebenwirkungen auf. Median erhielten die Patientinnen 8 Zyklen nab-Paclitaxel+Carboplatin im Vergleich zu jeweils 6 Zyklen in den beiden Vergleichsarmen (1).
 
Abb.1: Kaplan-Meier-Kurven zum OS in der tnAcity-Studie (modifiziert nach 1)
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Tab.1: Bestes Tumoransprechen (modifiziert nach 1)



Das Nutzen-Risiko-Profil der beiden nab-Paclitaxel-Regime wurde anhand eines speziellen Algorithmus definiert, der aus einem Ranking-System und fünf Schlüsselparametern bestand. In der Summe ergaben sich Vorteile (5:2) zugunsten der First-line-Therapie mit nab-Paclitaxel+Carboplatin. Die Autoren bezeichneten nab-Paclitaxel+Carboplatin als aktive und sichere First-line-Therapie beim mTNBC. Sie sehen in nab-Paclitaxel zudem einen wirksamen Chemotherapie-Backbone für (neo)adjuvante Studienkonzepte beim TNBC und mTNBC, unter anderem mit neuen Therapieoptionen aus dem Bereich der Immuntherapie (1). Auf Basis dieser Daten wurde die Option des Einsatzes von nab-Paclitaxel bei TNBC-Patientinnen durch die Arbeitsgemeinschaft gynäkologische Onkologe (AGO) in der neuesten Leitlinie mit einem Empfehlungsgrad „+“ aufgenommen (³).


Ergebnisse der SNAP-Studie beim mBC

In der metastasierten Situation geht eine längere Therapiedauer mit einer längeren progressionsfreien (PFS) und Gesamtüberlebenszeit (OS) einher. Ziel ist es, den Patienten eine effektive und gut verträgliche Therapie anbieten zu können, die ein Therapieversagen möglichst lange hinauszögert. In der randomisierten Phase II-Studie SNAP wurden 258 Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom (mBC) in drei Studienarme randomisiert: Nach jeweils drei Zyklen nab-Paclitaxel als Induktionstherapie (wöchentliche Gabe von 125 oder 150* mg/m² nab-Paclitaxel, Tag 1, 8, 15, alle 28 Tage) wurde nab-Paclitaxel in niedrigerer Dosierung weiter gegeben. Die Patientinnen wurden bis zum Progress bzw. dem Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen behandelt. Die Weiterbehandlung unterschied sich in den drei Armen hinsichtlich Dosierung und Schedule: Studienarm A: nab-Paclitaxel 150 mg/m² Tag 1, 15 q4w; Studienarm B: nab-Paclitaxel 100 mg/m² Tag 1, 8, 15 q4w; Studienarm C: nab-Paclitaxel 75 mg/m² Tag 1, 8, 15, 22 q4w (2).

Alle drei Therapieregime erwiesen sich als ähnlich effektiv. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,2 Monaten war das mediane PFS jeweils deutlich länger als im historischen Vergleich unter der First-line-Behandlung mit Docetaxel mit median 7 Monaten (5). Das längste PFS wurde unter der Weiterbehandlung mit 100 mg/m² nab-Paclitaxel (Tag 1, 8, 15 q4w) beobachtet. Diese Patientinnen blieben im Median 9 Monate progressionsfrei.
 
Alle drei Regime wurden zudem insgesamt gut vertragen, ohne dass neue Nebenwirkungen beobachtet wurden. Etwa die Hälfte der Patientinnen konnte die Therapie in allen Studienarmen über mindestens 24 Wochen erhalten. Die Krankheitskontrollrate (CBR: CR+PR+SD ≥ 24 Wochen) lag jeweils über 60%. Sie war unter der Erhaltungstherapie mit 100 mg/m² nab-Paclitaxel (Tag 1, 8, 15 q4w) mit 68,6% am höchsten (2).

Die Daten bestätigen nab-Paclitaxel unabhängig vom eingesetzten Therapieregime als wirksame Substanz beim mBC. Das mediane PFS war im historischen Vergleich in allen drei Studienarmen länger als unter First-line-Therapie mit Docetaxel (5). Im Rahmen der Induktionsphase wurde die nab-Paclitaxel-Dosierung 125 mg/m² (Tag 1, 8, 15 q4w) als wirksame und sichere Dosierung bestätigt (2).

* nach geplanter Sicherheitsanalyse der ersten 122 Patientinnen wurde die Induktionsdosis auf 125 mg/m2 reduziert

Quelle: Celgene

Literatur:

(1) Yardley D et al., SABCS 2016, Poster P5-15-03.
(2) Gennari A et al., SABCS 2016, Poster P5-15-05.
(3) Kommission Mamma der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie e.V.: Diagnostik und Therapie von Patientinnen mit primärem und metastasiertem Brustkrebs; URL: http://www.ago-online.de/ fileadmin/downloads/leitlinien/mamma/maerz2015/de/2015D_Alle_aktuellen_Empfehlungen.pdf, Guidelines Breast Version 2015.1D
(4) International Press Release from Celgene 7th December 2016
(5) André F et al., JCO 2004, 22: 3302-3308.


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