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Medizin

19. Mai 2019 Studie zu Trichilemmalzysten erweitert Knudson-Hypothese

Trichilemmalzysten sind sehr häufig auftretende gutartige Tumoren, die sich bei 2-5% der Bevölkerung aus einem Bereich der (Kopf-)Haarwurzel entwickeln. Normalerweise unbedenklich, werden sie in Einzelfällen aufgrund ihrer Größe oder wegen einer Entzündung chirurgisch entfernt. Anhand dieser Zysten hat ein internationales Team unter Leitung des Universitätsklinikums Freiburg nun einen neuen Mechanismus der Tumorentstehung beschrieben.
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Wenn zu vererbten Genfehlern im Laufe des Lebens erworbene Fehler dazukommen, kann die betroffene Zelle entarten. Dass dafür beide Fehler auf nur einer von zwei Genkopien liegen können, haben jetzt Forscher des Universitätsklinikums Freiburg herausgefunden.

Haar-Zyste liefert Erkenntnisse zur Tumorentstehung

Sie wiesen in aufwändigen Experimenten nach, dass es ausreicht, wenn in einer Zelle nur eine von zwei Genkopien fehlerhaft ist. Anhand von genetischen und funktionellen Laboruntersuchungen konnten sie zeigen, dass ein Teil dieser Genfehler vererbt wurde. Allerdings entstand die Zyste nur dann, wenn im Laufe des Lebens weitere Fehler in derselben Genkopie hinzukamen. Eine solche kombinierte Schädigung in nur einer Genkopie war bislang nicht beobachtet worden. Ihre Erkenntnisse, die auch für das Verständnis anderer zystenartiger Erkrankungen von Bedeutung sein könnten, veröffentlichten die Forscher am 10. Mai 2019 im Journal of Investigative Dermatology. Die Studie wurde im Rahmen der naturwissenschaftlichen Doktorarbeit von Steffen Hörer und in Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern aus Freiburg, Graz und Sfax, Tunesien, durchgeführt.

Doppelschlag auf einem Gen

„Unsere Ergebnisse zeigen, dass eine einzelne vorgeschädigte Genkopie bei ungünstigen Umwelteinflüssen ausreichen kann, um schwere Erkrankungen hervorzurufen“, sagt Studienleiterin Prof. Dr. Judith Fischer, Direktorin des Instituts für Humangenetik am Universitätsklinikum Freiburg.

Die Studie erweitert damit die Knudson-Hypothese: Jede Zelle enthält die Erbinformationen in doppelter Ausführung, vom Vater und von der Mutter (Allele). Enthält eines der beiden Allele tumorfördernde Veränderungen, kann das zweite, funktionsfähige Gen die Tumorentstehung unterdrücken. Verliert die zweite Genkopie im Laufe des Lebens durch erworbene Mutationen ebenfalls ihre Funktion, können die Zellen entarten und ein Tumor entsteht. Dass jedoch auch die Kombination aus vererbten und erworbenen Fehlern in der gleichen Genkopie zur Tumorentstehung führen kann, ohne dass das zweite Allel beschädigt ist, haben die Forscher jetzt erstmals gezeigt.

Um den neuartigen Mechanismus aufzuklären, untersuchten die Wissenschaftler zunächst das Erbgut entarteter Zellen von Patienten mit Trichilemmalzysten und von deren Verwandten. Dabei entdeckten sie, dass es in der menschlichen Bevölkerung Personen gibt, die in einem Allel eine bestimmte Variante des PLCD1-Gens in sich tragen. „Diese Risikoallele sind alleine noch nicht schädlich. Aber diese Personen sind anfälliger für weitere Mutationen auf dem gleichen Allel, die dann zur Entstehung von Trichilemmalzysten in Haarfollikeln führen“, sagt Hörer. Warum diese zusätzlichen Mutationen („second hit“) entstehen, ist zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht vollständig verstanden. Sicher ist aber, dass Personen, die sowohl das Risikoallel als auch zusätzlich erworbene Mutationen tragen, Trichilemmalzysten entwickeln.

„Die Entdeckung dieses neuartigen Mechanismus ist ein wichtiger Schritt in der Tumorforschung. Denn es ist sehr wahrscheinlich, dass auch andere Tumoren oder zystenartige Erkrankungen wie die polyzystische Nierenerkrankung diesem Mechanismus unterliegen können“, sagt Fischer. Mit der Studie haben die Forscher nun einen neuen Ansatzpunkt, um diese Krankheiten zu verstehen.

Quelle: Universitätsklinikum Freiburg

Literatur:

Steffen Hörer, Slaheddine Marrakchi, Franz P.W. Radner et al. A monoallelic two-hit mechanism in PLCD1 explains the genetic pathogenesis of hereditary trichilemmal cyst formation, DOI: 10.1016/j.jid.2019.04.015, https://www.jidonline.org/article/S0022-202X(19)31554-4/fulltext


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