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Medizin
11. September 2015

Standardisierte Labordiagnostik als Voraussetzung einer erfolgreichen CML-Behandlung mit dem Ziel der Therapiefreiheit

Eine Standardisierung der Labordiagnostik in der CML-Therapie ist für das Monitoring des molekularen Ansprechens und damit auch für die Teilnahme an Absetzstudien von entscheidender Bedeutung. Darin waren sich die Experten auf einem von Novartis veranstalteten Laborworkshop in Leipzig einig. Der Hauptgrund für die zunehmende Relevanz der Standardisierung sind die Fortschritte in der Behandlung der Erkrankung: Im Rahmen der Erstlinientherapie der CML in der chronischen Phase sind Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) der zweiten Generation wie z.B. Nilotinib (Tasigna®) den TKI der ersten Generation wie beispielsweise Imatinib hinsichtlich Remissionstiefe, klinischer Wirksamkeit und Verträglichkeit deutlich überlegen (7-10). Das Ziel der modernen CML-Therapie besteht darin, möglichst schnell ein tiefes molekulares Ansprechen (MR) im Sinne einer MR4 (Molecular Response ≤ 0,01% BCR-ABL (International Scale IS)) oder MR4,5 (Molecular Response ≤ 0,0032% BCR-ABL (IS)) zu erreichen (1,2) um Patienten im weiteren Verlauf ein Absetzkonzept anbieten zu können. Durch die Wirksamkeit der neuen TKI ist der Anteil der Patienten mit raschem Ansprechen und tiefen molekularen Remissionen stetig gestiegen, wie Prof. Thoralf Lange, Leipzig und Weißenfels, erläuterte.

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In Anbetracht der hohen molekularen Remissionsraten, die mit dem Zweitgenerations-TKI Nilotinib erreicht werden (8,11) zeichnet sich die behandlungsfreie Remission als potenzielles Therapieziel ab. Das Absetzen der Therapie erspart den Patienten nicht nur zumeist auf die Dauer belastende Begleiterscheinungen wie Nebenwirkungen und eventuelle Arzneimittel-Interaktionen, es ist auch mit gesundheitsökonomischen Vorteilen verbunden.

Engmaschiges molekulares Monitoring empfohlen

Um frühzeitig die Prognose einschätzen und das Therapieansprechen überprüfen zu können, aber auch um ein Rezidiv oder eine Therapieresistenz zeitnah zu erkennen, sind frühe und regelmäßige molekulare Verlaufskontrollen bei CML-Patienten unerlässlich (12). Die Leitlinie des European LeukemiaNET (ELN) zur Therapie der CML empfiehlt deshalb ein engmaschiges Monitoring (2,13). Dazu gehört eine molekular-genetische Untersuchung von Leukozyten aus peripherem Blut unter Angabe des BCR-ABL-Wertes nach der Internationalen Skala (IS). Diese Verlaufskontrolle sollte alle drei Monate nach Diagnosestellung bis zum Erreichen einer guten molekularen Remission (MMR, ≤ 0,1% BCR-ABL) erfolgen − danach alle 3 bis 6 Monate (2,13). Einer der wichtigsten Indikatoren für ein schnelles und tiefes Ansprechen sowie für ein längeres progressionsfreies Gesamtüberleben ist ein BCR-ABL-Wert von ≤ 10% nach 3 Monaten (1,2,9). Weitere wichtige Meilensteine bestehen 6 und 12 Monate nach Therapiebeginn: Zu diesen Zeitpunkten sollte der BCR-ABL-Wert ein Niveau von 1% (Quotient BCR-ABL zum Kontrollgen) bzw. 0,1% unterschritten haben. Werte über 10% nach 3 und 6 Monaten stellen ein Warnsignal für ein drohendes Rezidiv oder Hinweis auf ein Therapieversagen dar (2,12).

Diagnostik zur Messung der tiefen molekularen Remission

Eine frühe und möglichst tiefe molekulare Remission als Ansprechen auf eine TKI-Therapie ist bei CML prognostisch relevant (1). Dies macht sensitive und zuverlässige Methoden zur molekularen Diagnostik und Verlaufskontrolle notwendig, wie Dr. Georg-Nikolaus Franke, Leipzig, darlegte. Die derzeit sensitivste diagnostische Methode ist die Identifizierung und quantitative Bestimmung der BCR-ABL-Fusionstranskripte mittels quantitativer Realtime-Polymerase-Kettenreaktion qRT-PCR). Durch diese Methode ist eine Untersuchung in Messbereichen weit unterhalb des kompletten hämatologischen und zytogenetischen Ansprechens möglich (14,15).

Wichtig für die Beurteilung des Therapieverlaufs in der CML-Therapie sind eine Harmonisierung von Nachweismethoden und Laborberichten sowie die Standardisierung der molekularen Verlaufskontrolle. Dies ermöglicht eine universelle Vergleichbarkeit von Quantifizierungsanalysen und Befunden zwischen verschiedenen Laboren. Die Messungen sollten deshalb in validierten Laboren erfolgen. In Deutschland stehen laut Franke nur wenige solcher zertifizierter, standardisierter Speziallabore für die CML-Diagnostik zur Verfügung. Zur Standardisierung eines Labors sind mehrere Messrunden notwendig. Zeigen die Messergebnisse der Validierungsrunden die geforderten Übereinstimmungen, so wird dem Labor ein Konversionsfaktor zugewiesen (12). Durch diesen Faktor können in allen zertifizierten Laboren miteinander vergleichbare BCR-ABL-Werte bestimmt werden (12).

Das molekularbiologische Speziallabor in Leipzig

Das molekularbiologische Labor der Abteilung für Hämatologie und Internistische Onkologie am Universitätsklinikum Leipzig unter der Leitung von Prof. Dietger Niederwieser ist auf die Diagnosestellung und Verlaufsbeurteilung der CML und weiterer Leukämien mit genetischen Variationen spezialisiert. Das zertifizierte Speziallabor kann ein molekulares Ansprechen mit einem Sensitivitätsniveau gemäß MR4,5 nachweisen. Wie Dr. Jacqueline Maier, Leipzig, ausführte, können in Abhängigkeit von der Fragestellung verschiedene Verfahren zum Einsatz kommen, wie die Multiplex-PCR zur Bestimmung des BCR-ABL-Fusionstranskriptes bei der Initialdiagnose der CML, die Real-Time PCR als Quantifizierungsmethode und die Sanger Sequenzierung zur Identifizierung von Resistenz verursachenden Sekundärmutationen. Darüber hinaus ist das Labor Vorreiter in der Anwendung der neuen digitalen PCR-Technologie (dPCR).

Neben Diagnostik und Therapie pflegt die Abteilung ein aktives klinisches Forschungsprogramm und ist darüber hinaus an zahlreichen klinischen Studien beteiligt. Der regelmäßige Kontakt zwischen behandelnden und forschenden Ärzten sowie Laborwissenschaftlern erlaubt es, den neuesten Stand des Wissens und der Technik direkt in die klinische Anwendung einfließen zu lassen – eine Organisationsstruktur, die letztlich dem Patienten zugute kommt.

Quelle: Novartis

Literatur:

(1) Marin D et al. J Clin Oncol 2012; 30:232-238.
(2) Baccarani M et al. Blood 2013; 122:872-884.
(3) http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01784068?term=ENESTfreedom&rank=1. Letzter Zugriff am 26.08.2015.
(4) http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01698905?term=ENESTop&rank=1. Letzter Zugriff am 26.08.2015.
(5) http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01743989?term=ENESTpath&rank=1. Letzter Zugriff am 26.08.2015.
(6) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01657604. Letzter Zugriff am 26.08.2015.
(7) Saglio G et al. Blood 2013; 122:Abstract 92.
(8) Hughes TP et al. Blood 2014; 123:1353-1360.
(9) Hanfstein B et al. Leukemia 2014; 28:1988-1992.
(10) Hochhaus A et al. 20th Congress of the European Hematology Association (EHA), Vienna, Austria, 11.-14. June 2015; Abstract S486 und Oral Presentation.
(11) Larson RA et al. Blood 2014; 124(21): Abstract 4541.
(12) Hochhaus A et al. J Lab Med 2012; 36 (6):405-411.
(13) http://www.leukemia-net.org/content/leukemias/cml/recommendations/index_eng.html. Letzter Zugriff am 26.08.2015.
(14) Cross NC et al. Leukemia 2012; 26:2172-2175.
(15) http://www.leukaemie-online.de/38-cml/1165-deutsche-cml-allianz-gegruendet-mit-dem-ziel-patientenversorgung-zu-verbessern-und-mediziner-eng-zu-vernetzen Letzter Zugriff am 26.08.2015.
(16) Hochhaus A et al.: Onkopedia Leitlinie CML. http://www.dgho-onkopedia.de/de/onkopedia/leitlinien/cml. Stand Jan. 2013. Letzter Zugriff am 26.08.2015.


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