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Medizin

11. November 2020 Standard in der Erstlinientherapie des mNSCLC? 3 Fragen an PD Dr. Reinmuth zur finalen Analyse der KEYNOTE-189

Dr. Reinmuth ist Chefarzt der Abteilung Onkologie der Asklepios Fachkliniken München-Gauting. Im Interview spricht er über die finalen Studienergebnisse der KEYNOTE-189, die einen anhaltenden Überlebensvorteil unter Pembrolizumab (KEYTRUDA®) plus Chemotherapie im Vergleich zu alleiniger Chemotherapie beim metastasierenden nicht-plattenepithelialen NSCLC ohne EGFR- oder ALK-Treibermutationen unabhängig der PD-L1-Tumorexpression zeigen konnten und den Status dieser Behandlung als einen in Leitlinien empfohlenen Erstlinienstandard stützen (1).
Dr. Reinmuth, welche immunonkologischen Behandlungsoptionen gibt es in der Erstlinientherapie beim metastasierenden NSCLC ohne Treibermutationen?

Wenn keine molekular stratifizierte medikamentöse Therapie erfolgen kann, stehen abhängig vom PD-L1-Expressionsstatus verschiedene immunonkologische Therapieansätze mit oder ohne Chemotherapie zur Verfügung, sofern der Patient für eine Immunchemotherapie geeignet ist (1). Bei hoher PD-L1-Expression (TPS ≥ 50%) kann basierend auf der KEYNOTE-024-Studie eine Pembrolizumab-Monotherapie eingesetzt werden (1-3). Alternativ kann eine Kombinationstherapie aus einem Immuncheckpoint-Inhibitor und Chemotherapie gegeben werden, sowohl bei Plattenepithelkarzinomen als auch bei Nicht-Plattenepithelkarzinomen (1, 2). Dieser Therapieansatz kann bei geeigneten Patienten auch unabhängig vom PD-L1-Status angewendet werden (1, 2). Auch laut internationalen Leitlinien ist die Kombination aus Pembrolizumab und Chemotherapie beim Nicht-Plattenepithelkarzinom ohne EGFR- oder ALK-positive Tumormutationen – basierend auf der KEYNOTE-189-Studie – eine der empfohlenen Optionen unabhängig vom PD-L1-Status (ESMO-Leitlinie) bzw. bei negativem PD-L1-Status oder wenn der TPS < 50% ist (ASCO-Leitlinie) (4, 5).

Was für Ergebnisse lieferte die KEYNOTE-189-Studie, dass sich die Kombination aus Pembrolizumab und Chemotherapie zu einem Therapiestandard in der Erstlinie von Patienten mit nicht-plattenepithelialem mNSCLC unabhängig der PD-L1-Tumorexpression entwickeln konnte?

Die zulassungsrelevante Phase-III-Studie KEYNOTE-189 untersuchte bei 616 nicht vorbehandelten Patienten mit metastasierendem nicht-plattenepithelialen NSCLC ohne EGFR-Genmutation oder ALK-Translokation die Wirksamkeit und Sicherheit von Pembrolizumab plus Pemetrexed plus platinhaltiger Chemotherapie (n= 10) im Vergleich zu Placebo plus Pemetrexed plus platinhaltiger Chemotherapie (n= 06) (2). Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 10,5 Monaten zeigte schon die präspezifizierte Interimsanalyse signifikante Verbesserungen im Gesamtüberleben (OS) und im progressionsfreien Überleben (PFS) (6). Die finale Analyse, welche nun auf dem ASCO 2020 vorgestellt wurde, konnte nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,8 Monaten in der Intent-to-treat (ITT)-Population weiterhin einen anhaltenden und klinisch relevanten OS-Vorteil (co-primärer Endpunkt) mit einer Reduktion des Sterblichkeitsrisikos um 44% unter Pembrolizumab plus Chemotherapie gegenüber alleiniger Chemotherapie (HR: 0,56; 95%-KI: 0,46-0,69) zeigen (2). Das mediane Gesamtüberleben war mehr als verdoppelt: 22,0 Monate unter der Kombinationstherapie aus Pembrolizumab und Chemotherapie gegenüber 10,6 Monaten unter der Chemotherapie allein (2). Besonders wichtig zu erwähnen ist auch das 2-Jahresüberleben, das unter Pembrolizumab plus Chemotherapie bei 46% im Vergleich zu 27% unter Chemotherapie lag (2). Ebenfalls bemerkenswert ist die in-study-Cross-over-Rate, die sich auf 41% (n=84/206) belief (7). Auch beim PFS (co-primärer Endpunkt) ergab sich weiterhin ein Vorteil unter Immunchemotherapie mit Pembrolizumab gegenüber alleiniger Chemotherapie (HR: 0,49; 95%-KI: 0,41-0,59) (2). So wurde durch das Kombinieren der Chemotherapie mit einer Pembrolizumab-Immuntherapie eine längerfristige Therapiekontrolle erreicht und die Prognose vieler Patienten deutlich verbessert. Die Ergebnisse rechtfertigen den Einsatz einer Pembrolizumab-Kombination als Therapiestandard in dieser Patientengruppe.

Welche Patienten sind für die Kombinationstherapie aus Pembrolizumab und Chemotherapie geeignet und welchen Einfluss hatte der PD-L1-Status auf die Wirksamkeit der Immunchemotherapie?

Grundsätzlich ist eine Kombinationstherapie aus Pembrolizumab und Chemotherapie in der Erstlinie bei Patienten sowohl mit nicht-plattenepithelialem mNSCLC ohne EGFR- oder ALK-positive Tumormutationen als auch mit plattenepithelialem mNSCLC jeweils unabhängig von der PD-L1-Expression geeignet (2). In der KEYNOTE-189 – also bei nicht-plattenepithelialem mNSCLC – bestand das Patientenkollektiv zu einem großen Teil aus Europäern und war daher für unsere Region besonders relevant. Histologisch waren die Tumoren ganz überwiegend reine Adenokarzinome. Besonders hevorzuheben ist, dass ca. 18% der Patienten Hirnmetastasen bei Einschluss in die Studie gehabt haben – eine Patientengruppe mit häufig ungünstigem klinischen Verlauf. Hier konnte eine explorative Analyse nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,7 Monaten zeigen, dass sich das Sterblichkeitsrisiko in der Subgruppe mit Hirnmetastasen unter der Pembrolizumab-Kombinationstherapie (n=73/410 zu Studienbeginn) gegenüber der Chemotherapie (n=35/206 zu Studienbeginn) deutlich verbesserte (HR: 0,41, 95%-KI: 0,24-0,67) (8).

Hinsichtlich des PD-L1-Status wurden in allen 3 PD-L1-Expressionssubgruppen durchweg positive Ergebnisse unter der Kombination aus Pembrolizumab plus Chemotherapie in der finalen, exploratorischen Analyse gegenüber alleiniger Chemotherapie verzeichnet: Ein Überlebensvorteil gegenüber alleiniger Chemotherapie konnte bei Patienten mit hoher PD-L1-Tumorexpression (TPS ≥ 50%; n=132 vs. n=70) mit moderater Expression (TPS 1-49 %; n=128 vs. 58) oder ohne Expression (TPS < 1%; n=127 vs. 63) verzeichnet werden, mit einem reduzierten Sterblichkeitsrisiko von 41% (HR: 0,59; 95%-KI: 0,40-0,86), 34% (HR: 0,66; 95%-KI: 0,46-0,96) beziehungsweise 49% (HR: 0,51; 95%-KI: 0,36-0,71) (7). Diese Ergebnisse sind bedeutsam, da Patienten ohne PD-L1-Expression gleichermaßen von der Pembrolizumab-Kombinationstherapie profitierten wie solche mit PD-L1-Expression.

Die Nebenwirkungen einer Therapie mit Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie waren beherrschbar: In der finalen Analyse traten unerwünschte Ereignisse vom Grad 3-5 insgesamt bei 72,1% bzw. 66,8% der Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie bzw. Chemotherapie auf (7). 7,2% bzw. 6,9% der Patienten verstarben aufgrund unerwünschter Ereignisse, davon waren jeweils 2% im Pembrolizumab-Arm und 1% im Chemotherapie-Arm auf die Studienmedikation zurückzuführen (7). Immunvermittelte Nebenwirkungen vom Grad 3-5 waren bei 12,1% der Patienten im Pembrolizumab-Kombinationstherapiearm und 4,5% der Patienten im Chemotherapiearm zu beobachten (7).

Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass die Behandlung in der klinischen Praxis anwendbar und als Standardtherapie für geeignete Patienten mit neu diagnostiziertem nicht-plattenepithelialen metastasierenden NSCLC geeignet ist.

Wir möchten uns bei Dr. Reinmuth herzlich dafür bedanken, dass er sich die Zeit für dieses Interview mit uns genommen und seine Erkenntnisse aus der klinischen Praxis mit uns geteilt hat. Vielen Dank!

Quelle: MSD

Literatur:

(1) 2019; Onkopedia Leitlinie: Lungenkarzinom, nicht kleinzellig (NSCLC), Empfehlungen der Fachgesellschaft zur Diagnostik und Therapie hämatologischer und onkologischer Erkrankungen. https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/lungenkarzinom-nicht-kleinzellig-nsclc/@@guideline/html/index.html#ID0EYCAI (eingesehen am 26.10.20)
Fachinformation KEYTRUDA®
(2) Reck M et al.; Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2016; 375(19):1823–1833
(3) Hanna NH et al.; Therapy for Stage IV Non-Small-Cell Lung Cancer Without Driver Alterations. ASCO and OH (CCO) Joint Guideline Update. J Clin Oncol 2020; 38(14):1608–1632
(4) Planchard D et al.; Metastatic non-small cell lung cancer. ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2018; 29(Suppl 4):iv192-iv237
(5) Gandhi L et al.; Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2018; 378(22):2078–2092
(6) Rodriguez-Abreu D et al.; Final analysis of KEYNOTE-189: Pemetrexed-platinum chemotherapy (chemo) with or without pembrolizumab (pembro) in patients (pts) with previously untreated metastatic nonsquamous non-small cell lung cancer (NSCLC), ASCO Annual Meeting 2020. Poster Presentation (Abstract #9582, Poster #348))
(7) Gadgeel S et al.; Updated Analysis From KEYNOTE-189. Pembrolizumab or Placebo Plus Pemetrexed and Platinum for Previously Untreated Metastatic Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 2020; 38(14):1505–1517


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