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Medizin

26. Juli 2019 Stabile MHC-Proteine für die Immuntherapie

In der Zeitschrift „Science Immunology“ wurden 2 Arbeiten veröffentlicht, die revolutionäre neue Methoden zur Beschleunigung der Tumorimmuntherapie etablieren, um sie besser auf den einzelnen Patienten abzustimmen und die Durchführung kostengünstiger zu gestalten. Dabei geht es um MHC (Major Histocompatibility Complex)-Proteine. Sie sind an der Oberfläche aller Körperzellen vorhanden und dienen dem Immunsystem als Signale, um zu erkennen, ob eine Zelle zu einer Tumorzelle geworden ist. Die T-Zellen erkennen die MHC-Proteine auf der Oberfläche einer Tumorzelle mit ihren Rezeptoren und können dann die Tumorzelle abtöten.
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Für ihre Arbeit in Diagnose und Therapie benötigen Ärzte und Forscher oft gereinigte MHC-Proteine. So wurde beispielsweise getestet, ob gereinigte T-Zell-Rezeptoren (mit denen Medikamente zielgenau zu den Tumorzellen geleitet werden) nur mit dem Tumor und nicht mit gesundem Körpergewebe reagieren. Dies ist wichtig, um sicherzustellen, dass die Antitumormittel so wenig Nebenwirkungen wie möglich haben. Zweitens werden sie verwendet, um die Antitumor-T-Zellen des Krebspatienten zu erkennen und sicherzustellen, dass sie sich richtig vermehren.

MHC-Proteine waren bislang mühsam zu produzieren, und stellten so einen Engpass in der Forschung und Diagnose dar. „Wann immer ein Forscher MHC-Proteine benötigte, musste er eine externe Firma bitten diese herzustellen. Und der notwendige Prozess dauerte 4-6  Wochen“, erklärt Prof. Sebastian Springer, Professor für Biochemie und Zellbiologie an der Jacobs University. „Natürlich verursachte diese aufwendige Prozedur große Probleme, wenn Ärzte einen kranken Patienten hatten, den sie diagnostizieren wollten, oder wenn Forscher einem wirklich dringenden wissenschaftlichen Projekt folgten. Das Problem war, dass jedes MHC-Protein ein Tumor-Peptid enthält, das von Patient zu Patient variiert, und ohne dieses Peptid waren die MHC-Proteine instabil und starben schnell, auch wenn sie im Kühlschrank aufbewahrt wurden.“

In intensiver Arbeit über ein Jahrzehnt hinweg identifizierte Springer eine Stelle im MHC-Protein, die durch die Einführung einer Disulfid-Brücke stabilisiert werden konnte, einer chemischen Vernetzung, die die MHC-Proteine stabiler macht. Seine Kollegen an der Technischen Universität Dänemark in Kopenhagen unter der Leitung von Prof. Sine Reker Hadrup fanden dann heraus, dass das stabilisierte MHC-Protein zum Nachweis von T-Zellen in Patientenproben ebenso gut funktioniert wie das alte Reagenz – aber erstaunlicherweise wurde die Produktionszeit von Wochen auf Sekunden verkürzt, da das Peptid nun im letzten Moment der diagnostischen Reaktion hinzugefügt werden konnte. „Wir waren wirklich erstaunt, als wir sahen, wie gut es funktioniert“, sagt Springer. Springer, Hadrup, 2 weitere Forscher und die Jacobs University Bremen gründeten bereits eine Firma, den Tetramer Shop, um dieses innovative Reagenz herzustellen und zu verkaufen. Das Unternehmen stößt auf großes Interesse von Forschern und Pharmaunternehmen auf der ganzen Welt, die an der T-Zell-Immuntherapie arbeiten.

In ihrer zweiten Innovation, die jetzt auch in der Zeitschrift „Science Immunology“ veröffentlicht wurde, arbeiteten die Forscher mit dem Tübinger Unternehmen Immatics zusammen, das zeigte, dass die Disulfid-stabilisierten MHC-Reagenzien sehr geeignet für die Testung von T-Zell-Rezeptoren sind, die als Reagenzien für die eigentliche Behandlung von Tumoren eingesetzt werden. „Auch hier war es sehr wichtig, dass die MHC-Reagenzien stabil waren und sehr schnell produziert werden konnten. Wir sind sehr erfreut, dass unsere Technologie unterschiedliche Anwendungen hat, und wir sind sicher, dass es noch viele weitere Anwendungen geben wird“, so Springer.

Quelle: Jacobs University Bremen gGmbH

Literatur:

Andreas Moritz, Raghavendra Anjanappa, Claudia Wagner, Sebastian Springer et al. High-throughput peptide-MHC complex generation and kinetic screenings of TCRs with peptide-receptive HLA-A*02:01 molecules. Science Immunology, in press (2019)

Sunil Kumar Saini, Tripti Tamhane, Sebastian Springer, Sine Reker Hadrup et al. Empty peptide-receptive MHC class I molecules for efficient detection of antigen-specific T cells Science Immunology, in press (2019)


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