Dienstag, 18. Mai 2021
Navigation öffnen
Anzeige:
Darzalex
Darzalex
 
Medizin
27. August 2020

Sklerodermatöse GvHD: Fibrose und Entzündung durch JUN-Aktivierung in dermalen Fibroblasten gefördert

Auf dem EBMT wurden Daten vorgestellt, denen zu Folge, eine Aktivierung von JUN, CD47, IL-6 und dem Hedgehog-Signalweg bei einer sklerodermatösen graft-versus-host-disease (sclGVHD) eine chronische Entzündung und Fibrose fördert. Die Untersuchungen lieferten auch Hinweise darauf, dass Hedgehog-Inhibitoren, Anti-CD47- und Anti-IL-6R-Antikörper als potenzielle Targets für therapeutische Interventionen genutzt werden könnten.
Anzeige:
Revolade
Revolade
 
Eine chronische graft-versus-host disease (cGVHD) stellt nach wie vor das Hauptproblem für den Erfolg einer allogenen Stammzelltransplantation dar. Die sclGVHD ist dabei die schwerwiegendste Form der cGVHD. Ihre Pathophysiologie umfasst chronische Entzündung, Zell-vermittelte und humorale Immunität und Gewebefibrose.

Die sclGVHD wurde hier anhand bestimmter Mausmodelle sowie an humanem Biospsiematerial untersucht. In dem sclGVHD-Mausmodell entwickelten die Empfänger von T-Zell-gesättigten Transplantaten eine schwere Sklerodermie mit massiver Hautverdickung, Kollagen-Umverlagerung und umfangreicher Fibrose mit verschiedenen Entzündungsinfiltraten. Die Fibroblasten exprimierten stark JUN, einen Transkriptionsfaktor, der in akute-Phase-Reaktionen involviert ist, welche die Genexpression als Antwort auf Zytokine, Wachstumsfaktoren und Infektionen regulieren. Ebenso wurde CD47 – ein Immuncheckpoint-Protein, das Zellen vor der Phagozytose durch Makrophagen schützt – in den sclGVHD-Fibroblasten stark koexprimiert. Diese Ergebnisse konnten anhand von 45 archivierten sclGVHD-Biopsien bestätigt werden, die ebenfalls eine starke Expression und Aktivierung von JUN und CD47 auf dermalen Fibroblasten zeigten. Daraufhin wurden primäre Fibroblasten aus frischen humanen sclGVHD-Biopsien isoliert, um die Chromatin-Zugänglichkeit über das Genom mittels ATAC-seq zu analysieren. Die Chromatin-Zugänglichkeit zu dem JUN-Promotor, aber auch zum IL-6-Promotor und CD47-Enhancer und -Promotor war in den sclGVHD-Fibroblasten weit offen, während der JUN-Promotor in normalen Fibroblasten nur minimal zugänglich war.

CRISPR-Cas9 knock-down Studien an sclGVHD-Fibroblasten zeigten, dass der IL-6-Promotor und der CD47-Enhancer+Promotor von JUN reguliert wurden, da bei einer Deletion des JUN-Promotors die Bindungszugänglichkeit zu IL-6 und CD47 signifikant verringert war. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass die JUN-Aktivität Schlüsselmitglieder des Hedgehog-Signalwegs (GLI1, PTCH1 und PTCH2) reguliert, da ihre Chromatin-Zugänglichkeit bei einer JUN-Deletion verringert war. Diese Ergebnisse wurden durch JUN ChIP seq bestätigt. Schließlich konnte nachgewiesen werden, dass in Xenograft-Modellen mit etabliertem humanen sklerotischen Zellwachstum unter der Nierenkaspel Behandlungen mit den Anti-CD47/IL-6-Antikörpern Vismodegib (ein Hh-Signalweg-Inhibitor) oder Nintedanib (ein TKI, der z.B. auf  PDGFR, FGFR und VEGFR abzielt) – aber nicht mit Placebo – in der Lage waren, eine bestehende Fibrose durch die Blockade der Aktivierung von JUN und seinen profibrotischen downstream Signalweg-Mitgliedern IL-6 und pSTAT3 zu beseitigen.

Dadurch wurde ein neuer Mechanismus aufgedeckt, in dem die Aktivierung von JUN, CD47, IL-6 und dem Hedgehog-Signalweg eine chronische Entzündung und damit eine Fibrose aufrechterhalten werden. Dieser Signalweg konnte bereits in anderem Kontext in Zusammenhang mit Gewebefibrose gebracht werden. 

Übers. SK

Quelle: EBMT 2020 virtual

Literatur:

Müller A, Cui L, Lerbs T et al. JUN ACTIVATION IN DERMAL FIBROBLASTS PROMOTES FIBROSIS AND INFLAMMATION IN SCLERODERMATOUS GRAFT-VS-HOST DISEASE IN MICE AND HUMANS EBMT20virtual, Abstract O096
https://www.professionalabstracts.com/ebmt2020/iPlanner/#/grid/1598832000


Anzeige:
Lonsurf
 
Das könnte Sie auch interessieren
Erstes bundesweites Sommertreffen junger engagierter Krebspatienten
Erstes+bundesweites+Sommertreffen+junger+engagierter+Krebspatienten
© Frantab / fotolia.com

„Danke für den gemeinsamen Spirit. Möge er uns weiter beflügeln“, so ein Feedback zum ersten Sommertreffen junger Krebspatienten in Deutschland. Frauen und Männer aus der gesamten Bundesrepublik kamen vom 29. Juni bis 1. Juli 2018 das erste Mal in Lauterbach (Hessen) zu einem gemeinsamen Kennenlernen und Austausch zusammen. Die etwa 50 Teilnehmer engagieren sich in den TREFFPUNKTEN der Deutschen Stiftung...

Prävention: „Körperliche Aktivität so wichtig wie ein Krebsmedikament“
Pr%C3%A4vention%3A+%E2%80%9EK%C3%B6rperliche+Aktivit%C3%A4t+so+wichtig+wie+ein+Krebsmedikament%E2%80%9C
© Heidi Mehl / Fotolia.com

Nach Schätzungen beruhen etwa 70 Prozent aller behandelten Erkrankungen in den Industrienationen auf Lebensstilfaktoren, wie Übergewicht, das aufgrund von falscher Ernährung und mangelnder Bewegung entstanden ist. Ein gesunder Lebensstil sei ein wesentlicher Präventionsfaktor und müsse dringend gesundheitspolitisch verankert werden, fordert ein Experte im Vorfeld der MEDICA EDUCATION CONFERENCE 2016. Es gelte nicht...

Internetplattform „Stärker gegen Krebs“: noch informativer, übersichtlicher und komfortabler
Internetplattform+%E2%80%9ESt%C3%A4rker+gegen+Krebs%E2%80%9C%3A+noch+informativer%2C+%C3%BCbersichtlicher+und+komfortabler
© undrey / Fotolia.com

Ziel des im letzten Jahr gestarteten Portals „Stärker gegen Krebs“ ist es, krebskranke Menschen und ihre Angehörigen über ergänzende, qualitativ gesicherte Hilfsmaßnahmen zu informieren – kompakt, übersichtlich und wohnortnah mit konkreten Expertenkontakten. Nach einer technischen und inhaltlichen Optimierung werden Betroffene nun noch komfortabler durch die bisher...

Sie können folgenden Inhalt einem Kollegen empfehlen:

"Sklerodermatöse GvHD: Fibrose und Entzündung durch JUN-Aktivierung in dermalen Fibroblasten gefördert"

Bitte tragen Sie auch die Absenderdaten vollständig ein, damit Sie der Empfänger erkennen kann.

Die mit (*) gekennzeichneten Angaben müssen eingetragen werden!

Die Verwendung Ihrer Daten für den Newsletter können Sie jederzeit mit Wirkung für die Zukunft gegenüber der Medical Tribune Verlagsgesellschaft mbH - Geschäftsbereich rs media widersprechen ohne dass Kosten entstehen. Nutzen Sie hierfür etwaige Abmeldelinks im Newsletter oder schreiben Sie eine E-Mail an: info[at]rsmedia-verlag.de.