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Medizin
23. März 2017

Besserer Schutz vor Übelkeit und Erbrechen bei Carboplatin-haltigen Chemotherapien durch Dreifachantiemese

Für das als moderat emetogen klassifizierte Carboplatin empfehlen internationale Antiemese-Leitlinien seit letztem Jahr eine Kombinationsprophylaxe mit einem Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonisten (NK1-RA), einem 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten (5-HT3-RA) und Dexamethason. Derzeit sind zwei NK1-RA und 5 5-HT3-RA auf dem Markt verfügbar. Nun sprach die EMA auch die Zulassungsempfehlung für einen weiteren NK1-RA aus (1). Rolapitant ist ein hoch selektiver NK1-RA, der in zwei Phase-III-Studien bei hoch emetogener und einer Phase-III-Studie bei moderat emetogener Chemotherapie untersucht wurde. Eine post-hoc Analyse der Phase-III-Studie bei MEC zeigte, dass Rolapitant in Kombination mit einem 5-HT3-RA und Dexamethason auch bei mit Carboplatin behandelten Patienten die antiemetische Prophylaxe gegenüber der alleinigen Kombination des 5-HT3-RA mit Dexamethason verbessert.
Als moderat emetogene Chemotherapien (MEC) gelten Regime mit Substanzen mit einem Emesis-Risiko von 30-90%. Hierzu zählen auch Carboplatin-basierte Chemotherapien. Die Emetogenität von Carboplatin ist allerdings am oberen Ende der weit gefassten Spanne anzusiedeln, weshalb aktuelle Leitlinien zur antiemetischen Prophylaxe bei Chemotherapie dem Platinanalogon eine Sonderstellung innerhalb der MEC einräumen. MASCC* und ESMO** empfehlen in ihrem Leitlinien-Update 2016 zur CINV-Prophylaxe bei Carboplatin-basierten Protokollen vor der Chemotherapie eine Kombinationsprophylaxe mit einem NK1-RA, einem 5-HT3-RA und Dexamethason, analog der Vorgehensweise bei hoch emetogener Chemotherapie (HEC) (2). Auch die Clinical Practice Guidelines des NCCN empfehlen bei Carboplatin diese Kombinationsprophylaxe (3). Gemäß der deutschen S3-Leitlinie Supportive Therapie bei onkologischen PatientInnen kann bei Carboplatin-haltiger Chemotherapie ein NK1-RA zusätzlich zu 5-HT3-RA und Dexamethason gegeben werden (4).
 
Post-hoc Analyse bei Patienten unter Carboplatin

Der neue NK1-RA Rolapitant wurde in zwei Phase-III-Studien bei Cisplatin-basierter HEC (5) und einer Phase-III-Studie bei MEC, die auch Anthrazyklin/Cyclophosphamid (AC)-basierte Chemotherapien (6) einschloss, geprüft. In der Phase-III-Studie bei MEC hatten 1.369 Patienten entweder orales Rolapitant (180 mg) oder Placebo 1 bis 2 Stunden vor der Chemotherapie, außerdem orales Granisetron (2 mg) an den Tagen 1 bis 3 und orales Dexamethason (20 mg) an Tag 1 erhalten. In einer post hoc-Analyse wurde Rolapitant bei den 401 Patienten unter Carboplatin-basierter Chemotherapie in Zyklus 1 untersucht (7). Die Wirksamkeitsendpunkte waren das komplette Ansprechen auf die Antiemese (complete response (CR)), kein Erbrechen, keine Übelkeit, keine signifikante Übelkeit, kompletter Schutz (complete protection), die Zeit bis zur ersten Emesisepisode oder dem Einsatz einer Notfallmedikation und keine Auswirkungen auf den Alltag.

Statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserung des kompletten Ansprechens

Im gesamten Risikozeitraum (Tag 1-5) erzielten mit 80,2% signifikant mehr Patienten, die Rolapitant erhalten hatten, ein komplettes Ansprechen im Vergleich zu den nur mit 5-HT3-RA und Dexamethason behandelten Patienten, von denen 64,6% komplett auf die Antiemese ansprachen (p < 0,001). In der verzögerten Phase (Tag 2-5) wurde bei 82,3% der Patienten unter Rolapitant eine CR beobachtet gegenüber 65,6% in der Kontrollgruppe (p < 0,001). Die absoluten Unterschiede bei den CR-Raten von 16,7% in der verzögerten Phase und 15,6% im Gesamtzeitraum gelten als klinisch relevant. In der akuten Phase lag die CR-Rate sowohl im Rolapitant-Arm mit 91,7% als auch im Kontrollarm mit 88,0% sehr hoch. Jeweils in der verzögerten Phase und im Gesamtzeitraum erreichten signifikant mehr mit Rolapitant behandelte Patienten die Endpunkte kein Erbrechen, keine Übelkeit und kompletten Schutz. Auch die Zeit bis zur ersten Emesisepisode oder dem Einsatz einer Notfallmedikation war mit Rolapitant signifikant länger (p < 0,001). Die Häufigkeit therapiebezogener unerwünschter Ereignisse war beiden Studiengruppen vergleichbar. Der hoch selektive NK1-RA hat eine Plasmahalbwertzeit von etwa 180 Stunden und eine NK1-Rezeptor-Okkupanz von 94% nach 120 Stunden. Eine Anpassung der Dexamethason-Dosis ist nicht erforderlich, da keine Interaktion mit CYP3A4 stattfindet.

Red.

*MASCC: Multinational Association of Supportive Care in Cancer
**ESMO: European Society for Medical Oncology

Quelle: presented at MASCC Kongress 2016, Adelaide

Literatur:

(1) CHMP Votum verfügbar unter http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/004196/smops/Positive/human_smop_001102.jsp&mid=WC0b01ac058001d127 letzter Zugriff März 2017
(2) Roila F et al. Ann Oncol 2016; 27 (Suppl5): v119-v133
(3) National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology. Antiemesis. Version 2.2015. https://www.nccn.org/store/login/login.aspx?ReturnURL=https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/antiemesis.pdf. Zugegriffen am 7.2.2017.
(4) http://leitlinienprogramm-onkologie.de/Supportive-Therapie.95.0.html
(5) Rapoport B et al. Lancet Oncol 2015; 16:1079-1089
(6) Schwartzberg L et al. Lancet Oncol 2015;16:1071-1078
(7) Hesketh PJ et al. Cancer 2016;122:2418-25


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