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Medizin

09. Dezember 2019 Ruxolitinib moduliert Mikroenvironment des Knochenmarks bei der Myelofibrose

Myelofibrose (MF) ist eine seltene, potenziell tödliche Bluterkrankung, die durch Fehlfunktion der Stammzellen im Knochenmark charakterisiert ist und mit Fibrose und Beeinträchtigung aller Zelllinien einhergeht. Nun konnte bei MF-Patienten in der COMFORT-1-Studie nachgewiesen werden, dass der JAK1/2-Inhibitor Ruxolitinib (Jakavi®) auf vielfältige Weise modulierend in den Krankheitsprozess eingreift. Die spannenden Daten stellen Kvasnicka et al. im Rahmen der 61. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) in Orlando, Florida, USA, als Poster vor (1).
Charakteristisch für die MF ist die klonale Proliferation von hämatopoetischen Vorläuferzellen (HPCs), außerdem die Amplifikation von Zytokin-produzierenden Megakaryozyten (MEGs) und Makrophagen (MACs). Es gibt erste Hinweise darauf, dass der hämatopoetische Klon ein proinflammatorisches Microenvironment fördert. Dieses führt sekundär zu Veränderungen des Knochenmarks-Stromas einschließlich Fibrose und Osteosklerose, die wiederum die hämatopoetische Nische beeinflussen können. Der orale Janus Kinase (JAK) 1/2-Inhibitor Ruxolitinib reduziert bei MF-Patienten im Vergleich zu konventionellen Vergleichstherapien oder Placebo nachweislich die Knochenmarkfibrose [2].

Nun untersuchte eine beim ASH präsentierten Analyse die Knochenmarksveränderungen unter einer Therapie mit Ruxolitinib, um die Langzeiteffekte von Ruxolitinib auf Stromaveränderungen im Knochenmark sowie auf Zytokin-produzierende Zellen (MEGs, MACs) und Plasmazellen zu evaluieren – letztere als Surrogatmarker für die Inflammation. Die Analyse wurde an einer Kohorte von Patienten mit Primärer MF mit Intermediärrisiko 2 oder mit hohem Risiko, mit Post-Polycythaemia-Vera-MF oder mit Post-Essentieller Thrombozythämie-MF, die an der COMFORT-I-Studie teilgenommen hatten, durchgeführt. 57 Patienten wurden analysiert, 36 von ihnen hatten von Anfang an Ruxolitinib erhalten, 21 erst nach Cross-over aus dem Placebo-Arm. Bei allen Patienten wurde eine Ausgangs-Knochenmarksbiopsie und mindestens eine weitere Knochenmarksbeobachtung durchgeführt. Die Veränderungen wurden in die Kategorien "verbessert", "stabil" oder "verschlechtert" eingeteilt.

Altersadjustiert waren die meisten Knochenmarksproben zu Beginn hyperzellulär mit einer deutlichen Erhöhung von normozellulärem und hypozellulärem Knochenmark bei der letzten Beobachtung, wobei mehr Patienten mit sekundärer MF zu Therapiebeginn hyperzellulär waren (87,5%) als Patienten mit primärer MF (72%).

Bei den meisten Patienten hatte sich die Knochenmarksfibrose unter Ruxolitinib verbessert oder war stabil geblieben. Lediglich bei 21,6% wurde eine Verschlechterung der Fibrose dokumentiert. Ein ähnliches Bild zeigte sich hinsichtlich der Osteosklerose: Bei 62,7% der Patienten blieb sie stabil, bei 20,6% hatte sich die Osteosklerose in der letzten Untersuchung gegenüber Baseline verbessert.

Bei allen Patienten kam es zu einer Stabilisierung oder Verbesserung des MEG-Clusterings. Auch MEG-Atypien verbesserten oder stabilisierten sich bei den meisten Patienten. Die Behandlung mit Ruxolitinib führte zudem zu einer Normalisierung von CD68+ MACs bei 21,4% und CD163+ MACs bei 25,0% der Patienten. Der Anteil von Patienten mit normalem CD34+ Clustering/Häufigkeit erhöhte sich von einem Ausgangswert von 72,5% auf 86,3% bei der letzten Beurteilung.

Im Hinblick auf den inflammatorischen Prozess standen die Zeichen unter dem Einfluss von Ruxolitinib ebenfalls auf Verbesserung: 71,4% der Patienten, die zu Behandlungsbeginn abnormale Plasmazellen im Microenvironment aufgewiesen hatten, zeigten in einer späteren Untersuchung normale Plasmazell-Level; nur bei 9,7% der Patienten zeigte sich eine Verstärkung der sekundären Inflammation. Die Reduktion der Inflammation war bei Patienten mit primärer und sekundärer MF gleichermaßen zu beobachten (91,7% vs. 89,5%).

Die neuen Ergebnisse, die über das bisherige Wissen zur Wirkweise von Ruxolitinib im Knochenmark von MF-Patienten hinausgehen, bestätigen nach Ansicht der Autoren, dass der JAK 1/2-Inhibitor gleich an mehreren Stellen modifizierend in die pathogenetischen Prozesse bei der MF eingreift – nicht nur bei der klonalen Myeloproliferation, sondern auch bei sekundären inflammatorischen Prozessen, die den Krankheitsverlauf weiter triggern. Die vielfältigen krankheitsmodifizierenden Eigenschaften von Ruxolitinib führen die Autoren auf die Fähigkeit des JAK-Inhibitors zurück, einerseits die Myoproliferation via JAK2 zu hemmen und gleichzeitig die sekundäre Inflammation via JAK1 zu inhibieren.

Dr. Claudia Schöllmann

Quelle: ASH 2019

Literatur:

(1) Kvasnicka HM et al. Induced Meaningful and Directional Changes in the Bone Marrow Microenvironment of Patients with Myelofibrosis Enrolled in the COMFORT-I Study. Poster im Rahmen der 60. Jahrestagung der American Society of Clinical Hematology (ASH) 2019, 8. Dezember 2019; Abstract 2948
(2) Kvasnicka HM et al. J Hematol Oncol 2018;112(8):3026-3035


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