Medizin
07. Dezember 2020
Der Verlauf eines follikulären Lymphoms (FL) ist typischerweise von multiplen Rezidiven gekennzeichnet, wobei sich die Wirksamkeit der Therapie mit jedem Rezidiv verschlechtert. Nachdem die CAR-T-Zell-Therapie mit Tisagenlecleucel (Kymriah®) in einer kleinen Phase-IIa-Studie bei 14 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem (r/r) FL zu einer hohen Rate an anhaltenden Komplettremissionen (CR) geführt hatte (1), untersucht nun die deutlich größere, internationale Phase-II-Studie ELARA Tisagenlecleucel bei diesem Kollektiv. Auf der virtuellen Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2020 als Poster vorgestellte Ergebnisse einer geplanten Interimsanalyse sind vielversprechend – mit hohen Ansprechraten und einem günstigen Sicherheitsprofil (2).
r/r FL: CAR-T-Zell-Therapie mit Tisagenlecleucel wirksam und sicher
Tisagenlecleucel ist derzeit zugelassen zur Behandlung von Kindern, Jugendlichen und jungen erwachsenen Patienten bis 25 Jahre mit r/r akuter lymphatischer B-Zell-Leukämie (ALL) und bei erwachsenen Patienten mit r/r diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) nach 2 oder mehr Linien einer systemischen Therapie (3). Nun wurden Wirksamkeit und Sicherheit der CAR-T-Zell-Therapie auch bei Patienten mit r/r FL evaluiert.
In die einarmige internationale ELARA-Studie wurden erwachsene Patienten mit histologisch bestätigtem FL und einem ECOG-Performance-Status von 0-1 eingeschlossen, die innerhalb von 6 Monaten nach einer Therapie mindestens in der Zweitlinie oder nach einer autologen Stammzelltransplantation (SCT) rezidivierten bzw. refraktär waren. Patienten, die eine allogene SCT erhalten hatten, eine histologische Transformation oder eine ZNS-Beteiligung aufwiesen, durften nicht an der Studie teilnehmen.
Nach der lymphodepletierenden Chemotherapie erhielten die Patienten die Infusion mit Tisagenlecleucel mit 0,6-6 x 108 CAR-T-Zellen; im Vorfeld war eine Bridging-Chemotherapie erlaubt. Nach der Infusion wurden die Patienten alle 3 Monate beurteilt. Die Wirksamkeit wurde nur an den Patienten beurteilt, die zum Zeitpunkt der Infusion eine messbare Erkrankung aufwiesen und die mindestens über 6 Monate nachbeobachtet wurden oder frühzeitig abbrachen.
Wie Dr. Nathan Hale Fowler, Houston, Texas, USA, berichtete, hatten zum Zeitpunkt des Datenschnitts 97 Patienten (medianes Alter 57 Jahre) Tisagenlecleucel erhalten und 52 waren hinsichtlich der Wirksamkeit der Therapie auswertbar (medianes Follow-up 9,9 Monate). Bei 84% lag ein Erkrankungsstadium III-IV vor und 59,8% hatten einen FLIPI-Score ≥ 3, also ein hohes Rezidivrisiko. Im Median waren die Patienten bereits mit 4 Therapielinien behandelt worden (Range: 2-13), 36% hatten eine autologe SCT erhalten. 77,3% der Patienten waren gegenüber der letzten vorangegangenen Therapie refraktär gewesen, 75,5% sogar gegenüber mehr als 2 der Vortherapien.
Der primäre Endpunkt der Studie, die CR-Rate, ermittelt in einem unabhängigen Review nach den Lugano-Kriterien von 2014, wurde erreicht. Laut Fowler wurde bei den 52 hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbaren Patienten in der Intention-To-Treat (ITT)-Population in 65,4% der Fälle eine CR und in 17,3% eine partielle Remission (PR) dokumentiert. Die Gesamtansprechrate (ORR), einer der sekundären Endpunkte, lag bei 82,7%. Die mediane Dauer des Ansprechens war zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht erreicht; das Gleiche galt für das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS). Das 6-Monats-PFS lag laut Fowler bei 73,2%.
Das Sicherheitsprofil der CAR-T-Zell-Therapie mit Tisagenlecleucel war gut. Zwar traten bei 68% der 97 hinsichtlich der Sicherheit auswertbaren Patienten unerwünschte Ereignisse von Grad ≥ 3 auf, jedoch war dies in den meisten Fällen eine Neutropenie. Bei 48% der Patienten kam es zu einem Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS), aber nur der Schweregrade 1 oder 2. Zur Behandlung des CRS musste bei 15% der Patienten Tocilizumab und bei 3% Steroide eingesetzt werden. Schwerwiegende neurologische Ereignisse (NE) aller Grade wurden bei 10% der Patienten beobachtet, jedoch waren diese nur bei 2% der Patienten vom Grad ≥ 3; alle Patienten erholten sich von den neurologischen Komplikationen. Im Median vergingen 4 Tage, bis ein CRS auftrat und 8,5 Tage bis zu einem schwerwiegenden NE. Drei Patienten der Studie verstarben an einem Krankheitsprogress; Therapie-assoziierte Todesfälle gab es nicht.
Die vorläufigen Daten aus der ELARA-Studie zeigen eine hohe Wirksamkeit der CAR-T-Zell-Therapie mit Tisagenlecleucel bei stark vorbehandelten Patienten mit r/r FL. Auch Hochrisiko-Patienten profitierten von der Behandlung mit hohen CR- und ORR-Raten. Die aufgetretenen CRS waren nicht schwer und die Rate an schwerwiegenden NE niedrig, sodass eine gezielte Anti-Zytokin-Supportivtherapie nur selten notwendig war. Fowler bezeichnete das Sicherheitsprofil als günstig und betonte, dass keine neue Sicherheitssignale beobachtet wurden. Sein Fazit: „Tisagenlecleucel könnte eine vielversprechende Therapie für Patienten mit r/r FL werden, einschließlich refraktärer Patienten nach 2 oder mehr Behandlungslinien.“
In die einarmige internationale ELARA-Studie wurden erwachsene Patienten mit histologisch bestätigtem FL und einem ECOG-Performance-Status von 0-1 eingeschlossen, die innerhalb von 6 Monaten nach einer Therapie mindestens in der Zweitlinie oder nach einer autologen Stammzelltransplantation (SCT) rezidivierten bzw. refraktär waren. Patienten, die eine allogene SCT erhalten hatten, eine histologische Transformation oder eine ZNS-Beteiligung aufwiesen, durften nicht an der Studie teilnehmen.
Nach der lymphodepletierenden Chemotherapie erhielten die Patienten die Infusion mit Tisagenlecleucel mit 0,6-6 x 108 CAR-T-Zellen; im Vorfeld war eine Bridging-Chemotherapie erlaubt. Nach der Infusion wurden die Patienten alle 3 Monate beurteilt. Die Wirksamkeit wurde nur an den Patienten beurteilt, die zum Zeitpunkt der Infusion eine messbare Erkrankung aufwiesen und die mindestens über 6 Monate nachbeobachtet wurden oder frühzeitig abbrachen.
Wie Dr. Nathan Hale Fowler, Houston, Texas, USA, berichtete, hatten zum Zeitpunkt des Datenschnitts 97 Patienten (medianes Alter 57 Jahre) Tisagenlecleucel erhalten und 52 waren hinsichtlich der Wirksamkeit der Therapie auswertbar (medianes Follow-up 9,9 Monate). Bei 84% lag ein Erkrankungsstadium III-IV vor und 59,8% hatten einen FLIPI-Score ≥ 3, also ein hohes Rezidivrisiko. Im Median waren die Patienten bereits mit 4 Therapielinien behandelt worden (Range: 2-13), 36% hatten eine autologe SCT erhalten. 77,3% der Patienten waren gegenüber der letzten vorangegangenen Therapie refraktär gewesen, 75,5% sogar gegenüber mehr als 2 der Vortherapien.
Der primäre Endpunkt der Studie, die CR-Rate, ermittelt in einem unabhängigen Review nach den Lugano-Kriterien von 2014, wurde erreicht. Laut Fowler wurde bei den 52 hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbaren Patienten in der Intention-To-Treat (ITT)-Population in 65,4% der Fälle eine CR und in 17,3% eine partielle Remission (PR) dokumentiert. Die Gesamtansprechrate (ORR), einer der sekundären Endpunkte, lag bei 82,7%. Die mediane Dauer des Ansprechens war zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht erreicht; das Gleiche galt für das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS). Das 6-Monats-PFS lag laut Fowler bei 73,2%.
Das Sicherheitsprofil der CAR-T-Zell-Therapie mit Tisagenlecleucel war gut. Zwar traten bei 68% der 97 hinsichtlich der Sicherheit auswertbaren Patienten unerwünschte Ereignisse von Grad ≥ 3 auf, jedoch war dies in den meisten Fällen eine Neutropenie. Bei 48% der Patienten kam es zu einem Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS), aber nur der Schweregrade 1 oder 2. Zur Behandlung des CRS musste bei 15% der Patienten Tocilizumab und bei 3% Steroide eingesetzt werden. Schwerwiegende neurologische Ereignisse (NE) aller Grade wurden bei 10% der Patienten beobachtet, jedoch waren diese nur bei 2% der Patienten vom Grad ≥ 3; alle Patienten erholten sich von den neurologischen Komplikationen. Im Median vergingen 4 Tage, bis ein CRS auftrat und 8,5 Tage bis zu einem schwerwiegenden NE. Drei Patienten der Studie verstarben an einem Krankheitsprogress; Therapie-assoziierte Todesfälle gab es nicht.
Die vorläufigen Daten aus der ELARA-Studie zeigen eine hohe Wirksamkeit der CAR-T-Zell-Therapie mit Tisagenlecleucel bei stark vorbehandelten Patienten mit r/r FL. Auch Hochrisiko-Patienten profitierten von der Behandlung mit hohen CR- und ORR-Raten. Die aufgetretenen CRS waren nicht schwer und die Rate an schwerwiegenden NE niedrig, sodass eine gezielte Anti-Zytokin-Supportivtherapie nur selten notwendig war. Fowler bezeichnete das Sicherheitsprofil als günstig und betonte, dass keine neue Sicherheitssignale beobachtet wurden. Sein Fazit: „Tisagenlecleucel könnte eine vielversprechende Therapie für Patienten mit r/r FL werden, einschließlich refraktärer Patienten nach 2 oder mehr Behandlungslinien.“
Dr. rer. nat. Claudia Schöllmann
Quelle: 62nd Annual Meeting and Exposition der American Society of Hematology (ASH) vom 5.-8. Dezember 2020
Literatur:
(1) Chong EA et al. CD19-Directed CAR T CELL Therapy (CTL019) for Relaped/Refractory Diffuse Large B-Cell and Follicular Lymphomas: Four Year Outcomes. ICML 2019; Abstract 090.
(2) Fowler NH et al. Efficacy and Safety of Tisagenlecleucel in Adult Patients with Relapsed/Refractory Follicular Lymphoma: Interim Analysis of the Phase 2 Elara Trial. ASH 2020, Abstract 1149 und Posterpräsentation.
(3) Fachinformation Kymriah®, aktueller Stand.
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