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12. Juni 2021
r%2Fr+CLL%2FSLL%3A+Zwischenanalyse+der+ALPINE-Studie+zeigt+Vorteil+f%C3%BCr+selektive+BTK-Inhibition+mit+Zanubrutinib
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r/r CLL/SLL: Zwischenanalyse der ALPINE-Studie zeigt Vorteil für selektive BTK-Inhibition mit Zanubrutinib

Die globale, randomisierte Phase-3-Studie ALPINE  vergleicht Zanubrutinib mit Ibrutinib bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer (r/r) chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und kleinem lymphatischen Lymphom (SLL). Auf dem EHA wurden Ergebnisse einer vorgeplanten Zwischenanalyse präsentiert, die etwa 12 Monate nach der Aufnahme der ersten 415 von 652 Patienten durchgeführt wurde. Zanubrutinib zeigte im Vergleich zu Ibrutinib eine höhere Ansprechrate sowie ein verbessertes PFS (1).
 
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Die Behandlung der CLL/SLL hat sich mit dem Aufkommen wirksamer Inhibitoren der B-Zell-Rezeptor-Signalübertragung, wie Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitoren, verändert. Der BTK-Inhibitor der ersten Generation, Ibrutinib, ist eine Standardtherapie bei CLL/SLL. Zanubrutinib ist ein irreversibler, potenter BTK-Inhibitor der nächsten Generation, der die BTK-Besetzung maximiert und die Off-Target-Inhibition von Kinasen der TEC- und EGFR-Familie minimiert. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass die erhöhte Spezifität von Zanubrutinib die mit der Off-Target-Inhibition von Ibrutinib verbundenen Toxizitäten minimieren kann und eine vollständigere und nachhaltigere BTK-Besetzung die Wirksamkeit verbessern kann.

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© rost9 - stock.adobe.com
Patienten mit r/r CLL/SLL wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten bis zum Fortschreiten der Erkrankung entweder Zanubrutinib 160 mg zweimal täglich oder Ibrutinib 420 mg einmal täglich. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Alter (<65 Jahre vs. ≥65 Jahre), geografischer Region, Refraktärstatus und del17p/TP53-Mutationsstatus. Der primäre Endpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR), die von den Prüfärzten anhand der iwCLL-Leitlinien 2008 für CLL und der Lugano-Kriterien für SLL bestimmt wurde. Die Stichprobengröße wurde so berechnet, dass eine 90%ige Power zum Nachweis der Nicht-Unterlegenheit von Zanubrutinib gegenüber Ibrutinib bei einer Ansprechrate von 0,8558 gegeben war. Es wurde ein hierarchischer Testansatz implementiert, um die Überlegenheit von Zanubrutinib gegenüber Ibrutinib bei der ORR zu testen, wenn die Nicht-Unterlegenheit nachgewiesen wurde.

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Zwischen dem 5. November 2018 und dem 20. Dezember 2019 wurden 415 Patienten randomisiert. Die Behandlungsgruppen waren hinsichtlich demografischer und Krankheitscharakteristika gut ausbalanciert: Alter ≥ 65 Jahre 62,3% vs 61,5%, männlich 68,6% vs 75%, > 3 vorherige Therapielinien 7,2% vs 10,1%, del17p 11,6% vs 12,5%, TP53 mutiert ohne del17p 8,2% vs 5,8%, jeweils im Zanubrutinib- und Ibrutinib-Arm.

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15 Monaten war die ORR mit Zanubrutinib im Vergleich zu Ibrutinib signifikant höher (78,3% vs. 62,5%, 2-seitiger P=0,0006 im Vergleich zum vordefinierten Alpha von 0,0099 für die Interimsanalyse). Die ORR war bei Patienten mit del11q (83,6% vs. 69,1%) und del17p (83,3% vs. 53,8%) unter Zanubrutinib höher, ebenso die 12-mo-PFS- (94,9 % vs. 84,0 %, Abbildung) und OS-Raten (97,0% vs. 92,7%). Die Rate an Vorhofflimmern/Flattern, ein vorspezifizierter Sicherheitsendpunkt, war unter Zanubrutinib signifikant niedriger als unter Ibrutinib (2,5% vs. 10,1%, 2-seitiger P=0,0014, verglichen mit dem vorspezifizierten Alpha von 0,0099 für die Interimsanalyse). Die Raten schwerer Blutungen (2,9% vs. 3,9%) und unerwünschter Ereignisse, die zum Abbruch der Behandlung (7,8% vs. 13,0%) oder zum Tod (3,9% vs. 5,8%) führten, waren ebenfalls niedriger unter Zanubrutinib. Die Rate an Neutropenien war unter Zanubrutinib höher (28,4% vs. 21,7%), während Infektionen vom Grad ≥ 3 unter Zanubrutinib geringer waren (12,7% vs. 17,9%).

In dieser Zwischenanalyse der randomisierten Phase-III-Studie ALPINE mit Patienten mit r/r CLL/SLL zeigte sich, dass Zanubrutinib im Vergleich zu Ibrutinib eine höhere Ansprechrate, ein verbessertes PFS und eine geringere Rate an Vorhofflimmern/Kammerflattern aufweist. Diese Daten bestätigen, dass eine selektivere BTK-Inhibition mit einer vollständigeren und nachhaltigeren BTK-Besetzung zu verbesserten Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnissen führt.

ab

Quelle: EHA 2021

Literatur:

Hillmen P et al. EHA 2021, #LB1900

 


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