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Medizin

17. April 2019 r/r DLBCL und PMBCL: CAR-T-Zellen als Therapieoption

Für Patienten mit rezidivierten oder refraktären Non-Hodgkin-Lymphomen wie dem diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (r/r DLBCL) oder dem primär mediastinalen B-Zell-Lymphom (PMBCL) besteht ein hoher Bedarf an neuen, wirksamen Therapien. In der retrospektiven Studie SCHOLAR-1 lag das mediane Gesamtüberleben für Patienten mit r/r DLBCL bei 6,3 Monaten, die 2-Jahres-Überlebensrate betrug 20% (1). CAR-T-Zell-Therapien könnten eine realistische Option für Patienten mit hämatologischen Malignomen werden, meinte Dr. Reuben Benjamin, London, UK, denn die CAR-T-Zell-Therapien hätten sich inzwischen rasant entwickelt: nachdem Zelig Eshhar das erste Konzept für CAR-T-Zellen bereits 1989 vorgestellt hatte, wurden 2018 die ersten beiden CAR-T-Zell-Therapien in der EU zugelassen.
Die Anti-CD19-CAR-T-Zell-Therapie Axicabtagen-Ciloleucel (Yescarta®) ist zugelassen für die Behandlung erwachsener Patienten mit r/r DLBCL bzw. PMBCL nach mind. 2 systemischen Vorbehandlungen. Bei Axicabtagen-Ciloleucel handelt es sich um CARs der sog. 2. Generation, die neben der für die primäre T-Zell-Aktivierung essentiellen Signaldomäne CD3ζ mit CD28 eine weitere intrazelluläre Signaldomäne enthalten, um eine anhaltende T-Zell-Aktivierung zu erzielen. Wie Benjamin erklärte, verbessert die CD28-Kostimulation nach der Infusion die Expansion und Persistenz der CAR-T-Zellen im Körper des Patienten im Vergleich zu CAR-T-Zellen der 1. Generation (2). Laut Benjamin ist jedoch unklar, welcher Grad an CAR-T-Zell-Persistenz nötig ist, um langanhaltende komplette Remissionen (CR) bei Lymphomen zu erzielen. Auch fehlen Definitionen für die minimale Anzahl an CAR-T-Zellen, die für die Wirksamkeit der Therapie nötig ist. Weiterhin ist die Quantifizierung der CAR-T-Zellen zur Zeit noch nicht standardisiert (Zellen/µl vs. Kopien/µg DNA).

Wirksamkeit und Sicherheit

In der zulassungsrelevanten Studie ZUMA-1 (n=101), in der Patienten mit r/r DLBCL bzw. PMBCL eine einmalige Infusion von Axicabtagen-Ciloleucel erhalten hatten, betrug die objektive Ansprechrate (ORR) nach einem Follow-up von mind. 12 Monaten 72%, die CR-Rate lag bei 51% (3). Nach einem längeren Follow-up (median 27,1 Monate) erreichten 54% eine CR, die ORR betrug 74% (4). 93% der Patienten mit anhaltender Remission nach 12 Monaten zeigten auch nach 24 Monaten ein andauerndes Ansprechen (5), hob Dr. Fred Locke, Tampa, USA, hervor. Real-world-Daten zweier retrospektiver Studien (n=274 bzw. n=104) bestätigen die Effektivität von Axicabtagen-Ciloleucel (ORR: 80 bzw. 71%, CR: 47 bzw. 44%) (6, 7).

CAR-T-Zell-Therapien zeigen ein spezifisches Toxizitätsprofil: Das Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) könne bereits innerhalb von Minuten nach der CAR-T-Zell-Infusion auftreten, beginne meist aber an Tag 2 und dauert median 7 Tage. Neurologische Toxizitäten, die meist reversibel seien, begönnen im Median an Tag 5 und die mediane Dauer betrage 13 Tage, erläuterte Benjamin. Das Sicherheitsprofil nach längerem Follow-up sei konsistent zu dem früherer Analysen, ergänzte Locke. Die Raten an CRS und neurologischen Nebenwirkungen in der Routineversorgung waren mit denen in der Zulassungsstudie vergleichbar.

Prof. Dr. Norbert Schmitz, Münster, gab sich überzeugt davon, dass die CAR-T-Zell-Therapie zunehmend für die Behandlung von Patienten mit r/r DLBCL eingesetzt werden wird, da Hochdosis-Chemotherapie/autologe Stammzelltransplantation bei den meisten refraktären oder rezidivierten Patienten keine zufriedenstellenden Ergebnisse liefere. Die allogene Stammzelltransplantation sei bei r/r DLBCL zwar effektiv, aber mit einer signifikanten Morbidität/Mortalität assoziiert. Außerdem rechne er, so Schmitz, mit der Entwicklung von effektiveren CAR-T-Zell-Konstrukten mit reduzierter Toxizität.

um

Quelle: Symposium „CAR T Cells: Understanding the past, improving the future“, EBMT-Jahrestagung, 24.03.2019, Frankfurt; Veranstalter: GILEAD/Kite

Literatur:

1. Crump M et al. Blood 2017;130:1800-08.
2. Savoldo B et al. J Clin Invest 2011;121:1822-26.
3. Yescarta®-Fachinformation.
4. Locke FL et al. Lancet Oncol 2019;20:31-42.
5. Neelapu SS et al. ASH 2018; Abstract 2967.
6. Nastoupil L et al. ASH 2018; Abstract 91.
7. Jacobson C et al. ASH 2018; Abstract 92.
 


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