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Medizin

10. Januar 2018 r/r DLBCL: Anhaltende komplette Remissionen nach 6 Monaten unter CTL019 belegt

Aktuelle Ergebnisse der klinischen JULIET*-Studie zeigen ein anhaltendes Ansprechen unter CTL019** (Tisagenlecleucel) bei erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem (r/r) diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) (1). Bei CTL019, einer Suspension zur intravenösen Infusion, handelt es sich um die erste von der US-amerikanischen Zulassungsbehörde Food and Drug Administration (FDA) für akute lymphatische B-Zell Leukämie (ALL) bei Kindern und jungen Erwachsenen zugelassene Therapie mittels T-Zellen mit einem chimärem Antigen-Rezeptor (CAR) (2). Die neuesten Daten der Zulassungsstudie JULIET, die von Forschern an der Universität von Pennsylvania geleitet wird, wurden anlässlich des 59. Jahrestreffens der American Society of Hematology (ASH) in Atlanta in einem Vortrag präsentiert.
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Unter den 81 behandelten Patienten wurde eine Gesamtansprechrate (ORR) von 53,1% (95%-Konfidenzintervall (KI): 42; 64; p < 0,0001) erreicht: 39,5% Patienten erreichten eine vollständige (CR) und 13,6% eine partielle Remission (PR) bei einer mindestens dreimonatigen Beobachtungsdauer oder vorherigem Therapieende. 6 Monate nach Infusion hielten von 46 auswertbaren Patienten 37% ihr Ansprechen, darunter 30% eine CR (1). Daten der JULIET-Studie gingen in die Zulassungsanträge in den USA und der EU für CTL019 zur Anwendung bei r/ r DLBCL ein.

CTL019 bei r/r DLBCL: Aktuelle Ergebnisse der JULIET-Studie

Die Ansprechraten waren konsistent über alle prognostischen Subgruppen hinweg – einschließlich Patienten nach autologer Stammzelltransplantation (SZT) und mit sogenanntem Double-hit-Lymphom, einer Sonderform mit besonders ungünstiger Prognose. Bei keinem Patienten mit Ansprechen auf CTL019 wurde im weiteren Verlauf eine allogene oder autologe SZT durchgeführt. Die rezidivfreie Überlebensrate sechs Monate nach dem ersten Ansprechen betrug 73,5% (95%-KI: 52; 87). Die mediane Dauer des Ansprechens wurde nicht erreicht. Auch das mediane Gesamtüberleben wurde noch nicht erreicht (95%-KI: 6,5 Monate; NE (nicht ermittelbar)). Die mediane Dauer ab Infusion bis zum Datenschnitt lag bei 5,6 Monaten (1).

In der JULIET-Studie wurden 26 Patienten (26%) ambulant mit der Infusion behandelt; aus dieser Gruppe blieben 20 Patienten (77%) für mindestens 3 Tage nach Infusion in ambulanter Behandlung. 49 Patienten beendeten die Studie vor Verabreichung der Infusion, die Mehrheit aufgrund einer raschen Krankheitsprogression oder Verschlechterung des klinischen Zustands. Dies spiegelt den akuten und progredienten Charakter der rezidivierten oder refraktären DCBCL wider.

Etabliertes Graduierungssystem (Penn Grading Scale)

Ein Zytokinsturm (Cytokine Release Syndrome = CRS) ereignete sich bei 58% aller behandelten Patienten, bei 23% vom Schweregrad 3 oder 4 (15% Grad 3, 8% Grad 4). Er wurde in der JULIET-Studie mittels des an der Universität von Pennsylvania etablierten Graduierungssystems (Penn Grading Scale) eingestuft und anhand eines Protokoll-spezifischen Therapiealgorithmus behandelt (1).

CRS ist eine bekannte Komplikation einer CAR-T-Zell-Therapie, die auftreten kann, wenn die genetisch veränderten Zellen im Körper des Patienten aktiviert werden. Bei 21% der Patienten traten neurologische Ereignisse aller Schweregrade auf; bei 12% kam es zu neurologischen Nebenwirkungen Grad 3/4, die supportiv behandelt wurden. Zytopenien mit einer Dauer von > 28 Tagen, Infektionen bzw. febrile Neutropenien jeweils vom Grad 3/4 wurden bei 27%, 20% und 13% der Patienten beobachtet. Drei Patienten verstarben infolge einer Krankheitsprogression innerhalb von 30 Tagen nach Infusion. Es gab keine auf CTL019, CRS oder neurologische Ereignisse zurückzuführenden Todesfälle. Hirnödeme wurden nicht nachgewiesen (1).

Zulassungsstudie JULIET

Bei JULIET handelt es sich um die erste multizentrische globale Zulassungsstudie zu CTL019 bei erwachsenen Patienten mit r/r DLBCL, und nach ELIANA# um die zweite globale Studie zur CAR-T-Zell-Therapie. In der ELIANA-Studie werden Kinder und junge Erwachsene mit r/r akuter lymphoblastischer B-Zell-Leukämie (ALL) behandelt. JULIET wird in Kooperation mit der Universität von Pennsylvania durchgeführt mit Patienten aus 27 Zentren in 10 Ländern.

Basierend auf den Ergebnissen der JULIET-Studie stufte die FDA im April 2017 die Therapie mit CTL019 bei r/r DLBCL als „Breakthrough-Therapie“ ein (2). Im August 2017 erhielt Novartis die FDA-Zulassung für CTL019 zur Behandlung von Kindern und jungen Erwachsenen mit B-Zell ALL, die refraktär sind, oder deren Erkrankung zumindest zweimal rezidiviert ist. Anfang November 2017 erfolgte die Einreichung des Zulassungsantrages bei der europäischen Zulassungsbehörde EMA## für die Anwendung bei erwachsenen Patienten mit DLBCL, die für eine autoge SZT nicht in Frage kommen bzw. bei Kindern und jungen Erwachsenen mit r/r B-Zell ALL.

* JULIET: Study of Efficacy and Safety of CTL019 in Adult DLBCL Patients.
* * CTL019 In den USA seit August 2017 unter dem Handelsnamen Kymriah(TM) zugelassen.
# ELIANA: Determine Efficacy and Safety of CTL019 in Pediatric Patients With Relapsed and Refractory B-cell ALL.
## EMA: European Medicines Agency.

Quelle: Novartis

Literatur:

(1) Schuster SJ, Bishop R, Tam CS et al. Primary Analysis of Juliet: A Global, Pivotal, Phase 2 Trial of CTL019 in Adult patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. ASH Annual Meeting 2017, Atlanta,,Georgia (USA), 9. - 12. Dezember 2017; Abstract 577.
(2) Informationen der FDA zu Kymriah: https://www.fda.gov/ BiologicsBloodVaccines/ CellularGeneTherapyProducts /ApprovedProducts/ ucm573706.htm. Letzter Zugriff am 20. Dezember 2017.


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