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Medizin

17. Januar 2019 r/r B-Zell-ALL und r/r DLBCL: Langzeitdaten für Tisagenlecleucel belegen dauerhaftes Ansprechen

Auf dem ASH-Kongress vorgestellte Langzeitdaten der ELIANA-Studie belegen für Tisagenlecleucel (Kymriah®) eine Remissionsrate nach 3 Monaten von 82% bei pädiatrischen Patienten mit refraktärer oder rezidivierter akuter lymphatischer B-Zell-Leukämie (r/r B-Zell-ALL); das rezidivfreie Überleben nach 24 Monaten betrug 62%* (1). Die ebenfalls vorgestellten Langzeitdaten der JULIET-Studie zeigen für Patienten mit r/r diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) nach 18 Monaten eine Wahrscheinlichkeit rezidivfrei zu bleiben von 64% und eine Wahrscheinlichkeit für ein Gesamtüberleben von 43%* (2). Die in den beiden Analysen beobachteten Sicherheitsprofile stimmen mit den bereits bekannten Ergebnissen aus den Zulassungsstudien überein.
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Anlässlich der 60. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) wurden die Ergebnisse der Langzeitanalysen von ELIANA und JULIET vorgestellt. ELIANA und JULIET sind die zentralen klinischen Zulassungsstudien für Tisagenlecleucel bei Kindern und jungen Erwachsenen mit r/r B-Zell-ALL und erwachsenen Patienten mit r/r DLBCL**. Diese Langzeitdaten belegen für Tisagenlecleucel eine kontinuierlich gute Wirksamkeit mit dauerhaftem Ansprechen sowie ein konsistentes Sicherheitsprofil. Parallel dazu veröffentlichte das New England Journal of Medicine am 01.12.2018 die Ergebnisse der 14-Monats-Daten der JULIET-Studie, die unter der Leitung des Abramson Cancer Centers an der University of Pennsylvania durchgeführt wird (3).

r/r B-Zell-ALL: ELIANA-Studie

In der Follow-up-Analyse der 24-Monats-Daten der ELIANA-Studie bei Kindern und jungen Erwachsenen mit einer r/r B-Zell-ALL konnte unter der Behandlung mit Tisagenlecleucel ohne weitere anschließende Therapie bei einem erheblichen Teil der Patienten ein anhaltendes Ansprechen erzielt werden. Von 79 infundierten Patienten erhielten 76 Patienten vor der einmaligen Infusion mit Tisagenlecleucel eine Chemotherapie zur Lymphozytendepletion. Das mediane Alter lag bei 11 Jahren. 61% der Patienten hatten zuvor eine hämatopoetische Stammzelltransplantation erhalten. Die Gesamtremissionsrate (CR+CRi) betrug innerhalb von 3 Monaten nach der Infusion 82% (95%-KI: 72-90%). Bei 98% der CR/CRi Patienten, die auf die Behandlung angesprochen hatten, konnte keine minimale Resterkrankung (MRD) im Knochenmark mehr nachgewiesen werden. Die rezidivfreie Überlebensrate betrug nach 12 und 18 Monaten jeweils 66%, nach 24 Monaten 62%. Die mediane Remissionsdauer (mDoR) sowie die mediane Gesamtüberlebenszeit (mOS) blieben unerreicht. Die Gesamtüberlebensrate – bezogen auf die Gesamtpopulation der mit Tisagenlecleucel behandelten Patienten - lag nach 12 Monaten bei 76% (95%-KI: 65-85%) und nach 24 Monaten bei 66% (95%-KI: 58-79%). Das Sicherheitsprofil von Tisagenlecleucel entsprach den zuvor veröffentlichten Daten. Es traten keine neuen unerwünschten Ereignisse auf. 48% der Patienten hatten einen Zytokinsturm (CRS) Grad 3 oder 4 (Penn-Grading-Scale). Unerwünschte neurologische Ereignisse des Grades 3 wurden innerhalb von 8 Wochen nach Infusion bei 13% der Patienten beobachtet. Es gab keine unerwünschten neurologischen Ereignisse des Grades 4 oder Hirnödeme (1).

„Unser Forschungsteam hat sich mit großem Eifer der Weiterentwicklung von Behandlungsmöglichkeiten für Kinder und junge Erwachsene mit B-Zell-ALL gewidmet. Diese 2-jährige Langzeitstudie ist ein bedeutsamer Meilenstein auf diesem Gebiet, da sie die längsten Follow-up-Daten einer multizentrischen CAR-T-Zell-Studie mit Patienten bietet, die nicht auf andere Therapieoptionen angesprochen haben“, sagte Dr. Stephan A. Grupp, Direktor des Cancer Immunotherapy Programs sowie Leiter der Sektion „Transplantation und Zelltherapie“ am Children's Hospital of Philadelphia und Professor für Pädiatrie an der Perelman School of Medicine der Universität von Pennsylvania. „Die Tatsache, dass sich die Mehrheit der Patienten aus der ELIANA-Studie nach einer einmaligen Infusion noch so lange in Remission befindet, unterstreicht die Bedeutung von Tisagenlecleucel als wirklich richtungsweisende Therapieoption.“

r/r DLBCL: JULIET-Studie

Die Analyse der 19-Monats-Daten der JULIET-Studie zu Tisagenlecleucel bei erwachsenen Patienten mit r/r DLBCL zeigte eine verlängerte Dauer des Ansprechens bei Patienten, die zuvor mehrere Chemotherapie-Zyklen und erfolglose Stammzelltransplantationen durchlaufen hatten. In der Gruppe der evaluierbaren Patienten (n=99) mit einem medianen Follow-up von 19 Monaten und einer mind. 3-monatigen Beobachtungsdauer oder vorzeitiger Beendigung der Therapie betrug die Gesamtansprechrate (ORR) 54% (95%-KI: 43-64%). 40% der Patienten erreichten eine CR und 13% eine partielle Remission (PR). Die mDOR blieb zum Untersuchungszeitpunkt unerreicht, was darauf hinweist, dass die meisten Patienten zu diesem Zeitpunkt weiter auf die Behandlung ansprachen. Die Wahrscheinlichkeit, rezidivfrei zu bleiben, betrug nach 6 Monaten 66% (95%-KI: 51-78%) und blieb im Untersuchungszeitraum nach 12 und 18 Monaten konsistent bei 64% (95%-KI: 48-76%). Darüber hinaus erreichten 54% der Patienten, die zuvor eine PR erreicht hatten, eine CR. Das mOS für alle Patienten, die infundiert wurden, betrug 11,1 Monate (95%-KI: 6,6 Monate-NE) und wurde von Patienten mit einer CR bisher nicht erreicht (95%-KI: 21 Monate-NE). Die Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens betrug nach 12 Monaten 48% (95%-KI: 38-57%) und nach 18 Monaten 43% (95%-KI: 33-53%). Das längste Follow-up betrug 29 Monate. Die Analysen von ORR-, DoR- und OS-Daten zeigten konsistente Ergebnisse in allen Patientensubgruppen, unabhängig von Rezidiv- und Refraktärstatus, Alter und Hochrisiko-Zytogenetik (2).

Das Nutzen-Risiko-Profil, das im 19-monatigen Follow-up von JULIET beobachtet wurde, stimmte mit früheren Berichten überein. Innerhalb des Studienzeitraums traten keine auf Tisagenlecleucel zurückzuführenden Todesfälle auf. Innerhalb von 8 Wochen nach Tisagenlecleucel-Infusion wurde bei 23% der Patienten ein Zytokinsturm (CRS) Grad 3 oder 4 beobachtet (Penn-Grading-Scale). Das CRS-Management wurde nach dem speziell für Tisagenlecleucel entwickelten Penn-CRS-Management-Algorithmus durchgeführt. Um den Zytokinsturm zu behandeln, wurden 16% der Patienten mit Tocilizumab und 11% der Patienten mit Steroiden behandelt. Bei 11% der Patienten traten unerwünschte neurologische Ereignisse Grad 3 oder 4 auf, welche supportiv behandelt wurden (2).

Tisagenlecleucel ist in den USA, der EU, Kanada und der Schweiz für Kinder und junge Erwachsene mit r/r B-Zell-ALL und für erwachsene Patienten mit r/r DLBCL zugelassen. Damit ist es die einzige CAR-T-Zell-Therapie, die für diese 2 Indikationen zugelassen ist und das Potenzial hat, bei Patienten mit Rezidiv oder solchen, die nicht auf Erstlinientherapien ansprechen, die Therapie zu revolutionieren, indem ein dauerhaftes Ansprechen erreicht werden kann. Die Patienten müssen nicht in vollständiger Remission sein, um Tisagenlecleucel zu erhalten. Für die Therapie mit Tisagenlecleucel ist kein Spender erforderlich. Die Tisagenlecleucel-Infusion wird patientenindividuell hergestellt und einmalig intravenös verabreicht (4).

* mediane Remissionsdauer noch nicht erreicht
** Tisagenlecleucel wird angewendet zur Behandlung von Kindern, Jugendlichen und jungen erwachsenen Patienten im Alter bis zu 25 Jahren mit r/r B-Zell-ALL (Rezidiv nach Transplantation oder zweites oder späteres Rezidiv) und erwachsenen Patienten mit r/r DLBCL nach 2 oder mehr Linien einer systemischen Therapie.

Quelle: Novartis

Literatur:

(1) Grupp S et al. Updated Analysis of the Efficacy and Safety of Tisagenlecleucel in Pediatric and Young Adult Patients with Relapsed/Refractory (r/r) Acute Lymphoblastic Leukemia. 60th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition 2018. Abstract #895.
(2) Schuster S et al. Sustained Disease Control for Adult Patients with Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma: An Updated Analysis of Juliet, a Global Pivotal Phase 2 Trial of Tisagenlecleucel, Acute Lymphoblastic Leukemia. 60th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition 2018. Abstract #11525.
(3) Schuster S et al. Tisagenlecleucel in Adult Relapsed/Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med December 2018.
(4) Kymriah (tisagenlecleucel) prescribing information. East Hanover, New Jersey, USA: Novartis Pharmaceuticals Corporation. Online verfügbar unter: https://www.pharma.us.novartis.com/sites/www.pharma.us.novartis.com/files/kymriah.pdf. Letzter Zugriff am 19. Juli 2018.


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