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Medizin
19. September 2019

ROS1-fusionspositives NSCLC: Frühzeitige molekulargenetische Testung ist entscheidend

Für kaum eine andere Krebserkrankung stehen aktuell so viele zielgerichtete Wirkstoffe zur Verfügung wie für NSCLC. Voraussetzung für eine Behandlung im Sinne der Personalisierten Medizin ist jedoch die positive Testung auf einen Tumormarker. Aus diesem Grund sprechen sich sowohl die deutsche S3- und DGHO-Leitlinie als auch die internationale ESMO-Guideline eindeutig für eine molekulargenetische Testung aller NSCLC-Patienten in fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung aus (1-3).
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Entsprechend erfreulich ist die hohe Testrate bei NSCLC-Patienten, wie eine aktuelle CRISP-Auswertung zeigt: Insgesamt 92% aller NSCLC-Patienten werden molekulargenetisch auf eine onkogene Alteration getestet. Allerdings werden die Patienten oft nur auf einzelne bekannte Tumormarker und nicht auf alle therapierelevanten Mutationen untersucht. So werden im Verlauf der Erkrankung nur 73% der NSCLC-Patienten auf EGFR, 70% auf ALK  und nur gut die Hälfte auf ROS1 getestet (4).

Bei der diesjährigen WCLC  wurden verschiedene neue Therapieansätze und aktuelle Studienergebnisse hinsichtlich der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC vorgestellt. Dabei wurde auch betont, wie wichtig eine frühzeitige und umfassende molekulargenetische Testung sei – insbesondere auch für Patienten mit einem seltenen Tumormarker, wie z. B. ROS1.  Denn nur so können sie von einer Personalisierten Medizin profitieren. Für die Behandlung von ROS1-fusionspositivem NSCLC befindet sich mit Entrectinib ein Wirkstoff in fortgeschrittener klinischer Prüfung, auf den die Patienten unabhängig vom ZNS-Status sehr gut und lange ansprechen.  

Eine integrierte Analyse der Studien STARTRK-2, -1 und ALKA 372 001 belegt, dass 73,9% der Patienten mit ROS1-Fusions-positivem NSCLC und ZNS-Metastasen auf den selektiven TKI  ansprachen (95%-KI: 51,6 – 89,8%). Dabei betrug die mediane Ansprechdauer (DoR) 12,6 Monate (95%-KI: 6,5 – n. e.). Diese Patienten erreichten eine intrakranielle objektive An-sprechrate (ORR) von 55,0 % (95%-KI: 31,5 – 76,9 %) und intrakranielle DoR von 12,9 Monaten (95%-KI: 5,6 Monate – n. e.). Dabei konnte erst nach median 7,7 Monaten eine intrakranielle Progression beobachtet werden (PFS; 95%-KI: 3,8 – 19,3 Monaten) (5). Die ORR der Patienten mit ROS1-Fusions-positivem NSCLC ohne ZNS-Metastasen lag bei 80,0% (95%-KI: 61,4 – 92,3 %), die DoR bei 24,6 Monaten (11,4 – 34,8 Monate) (5). Das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von Entrectinib war in allen Studien gut und konsistent (5).Basierend auf diesen Daten wurde jüngst die Empfehlung der NCCN  angepasst: Entrectinib wird mit der Kategorie 2A bewertet und ist neben Crizotinib die First-Line-Therapie der Wahl bei ROS1-Fusions-positivem NSCLC.

Zudem waren diese Ergebnisse entscheidend für die US-Zulassung von Entrectinib (RozlytrekTM) für die Behandlung von Erwachsenen mit ROS1-fusionspositivem, metastasiertem NSCLC, die die FDA dem TKI am 15. August 2019 erteilte. Entrectinib ist auch für die Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit NTRK-fusionspositiven soliden Tumoren zugelassen.
 
Darüber hinaus wurde die integrierte Analyse für einen indirekten Vergleich zwischen Entrectinib und Crizotinib herangezogen. Entsprechend der Studienkriterien für Entrectinib wurden Real-World-Daten zu ROS1-fusionspositiven NSCLC-Patienten, die mit Crizotinib behandelt wurden, ausgewertet. Die Endpunkte dieser Flatiron-Analyse waren die Dauer bis zum Therapieabbruch (TTD) sowie das Real-World-progressionsfreie Überleben (rwPFS) und das Gesamtüberleben (OS). Entrectinib war in allen drei Endpunkten gegenüber Crizotinib überlegen: Die mediane TTD betrug 14,6 vs. 8,8 Monate. Das OS konnte bei einem medianen Follow-Up von 15,5 Monaten unter Entrectinib noch nicht erreicht werden. Für die entsprechenden Real-World-Patienten unter Crizotinib lag das OS bei 18,5 Monaten. Die rwPFS-HR betrug 0,44 für Entrectinib (6).

Quelle: Roche

Literatur:

(1) Leitlinienprogramm Onkologie (DKG, Deutsche Krebshilfe, AWMF): S3-Leitlinie – Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms. AWMF-Registernummer: 020/007OL. Stand: Februar 2018
(2) Griesinger F et al., Onkopedia-Leitlinie „Lungenkarzinom, nicht-kleinzellig (NSCLC)“, Stand: November 2018
(4) Griesinger F et al., Ann of Oncol 2018; 29(Suppl 8): viii493–viii547
(5) Beasley MB, Abstract #IBS18.01 „Testing Guidelines in 2019“; WCLC 2019, 07.-10.09.2019, Barcelona (Spanien)
(6) Doebele RC et al., Poster #P1.01-83 „Comparative Efficacy Analysis between Entrectinib Trial and Crizotinib Real-World ROS1-Fusion-positive (ROS1+) NSCLC Patients“; WCLC 2019, 07.-10.09.2019, Barcelona (Spanien)


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