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Medizin
16. Februar 2017

CRC: Rolle des intestinalen Mikrobioms bei der Tumorgenese

Der Verdacht, dass bestimmte Darmbakterien an der Entstehung von Darmkrebs beteiligt sein könnten, besteht seit vielen Jahren. Eine andere Hypothese ist die, dass statt einzelner Bakterien-Spezies die Gesamt-Zusammensetzung der Darmflora ausschlaggebend für die Tumorgenese ist. Die Wahrheit liege wohl in der Mitte, meinte Prof. Cynthia Sears, John Hopkins, die auf dem ASCO-GU ihre Untersuchungen an Biofilmen vorstellte – Bakterienkolonien, die im Darm in die innere dichte Schleimschicht eingedrungen sind und die interessanterweise überwiegend im rechten Kolon zu finden sind.
Es gibt überzeugende Hinweise darauf, dass einzelne Bakterienspezies bei der Entstehung von Kolonkarzinomen einer Rolle spielen. Zum Kreis der Verdächtigen gehören die toxinbildenden Stämme Bacteroides fragilis (ETBF= Enterotoxigenic Bacteroides fragilis), Escherichia coli pks und das Fusobacterium nucleatum.  

Beim Bacteroides fragilis-Toxin (BFT) handelt es sich um eine Metalloprotease, die in drei Isoformen vorkommt; BFT1 spielt bei Durchfallerkrankungen eine Rolle, BFT2 offensichtlich bei der Tumorgenese im Kolon. ETBF hat offensichtlich einen frühen Einfluss auf die Tumorentwicklung, wie ein Tierversuch zeigte. Wird der Darm bestimmter Mausmutanten (multiple intestinal neoplasia mice) mit ETBF kolonisiert, so entwickeln die Tiere innerhalb von 2-3 Monaten Tumoren, die als Cluster im distalen Kolon auftreten, berichtete Sears. Schon innerhalb von einer Woche bilden sich Mikroadenome und bereits nach 2 Wochen war bei der Mehrzahl die Tumorgenese initiiert. Wird das für die BFT-Bildung kodierende Gen entfernt, dann läuft diese Sequenz nicht ab.
 
Der zweite Verdächtige E. coli pks besitzt ein Gen, das ein DNA-schädigendes Toxin kodiert, Polyketin-Peptid oder Colibactin genannt. Auch E. coli pks führte bei den Mäusen zur Tumorbildung, jedoch waren diesmal die Tumoren relativ gleichmäßig im Darm verteilt. Ähnlich verhielt es sich bei einer Kolonisierung mit Fusobacterium nucleatum.

Den Toxinbildner Bacteroides fragilis haben viele Menschen im Darm – doch Kolonkarzinom-Patienten in bis zu 90% der Fälle

Viele Menschen sind mit unterschiedlichen Isotypen von ETBF kolonisiert. Sears zufolge weisen aber zwischen 85-90% der Patienten mit Kolonkarzinom ETBF auf. Etwa 60% der CRC-Patienten sind positiv für E. coli pks vs. ca. 20% der Kontrollen, ca. 30% für Fusobacterium, das in den Kontrollen nicht entdeckt wurde.
 
Biofilminvasion vorwiegend im rechten Kolon
 
Ein weiterer Forschungsschwerpunkt von Sears und ihrer Arbeitsgruppe sind Biofilme und deren Rolle bei der Krebsentstehung. Biofilm kommt an Grenzflächen vor, eine dieser Grenzflächen ist die Oberfläche der Schleimschicht im Darm. Normalerweise verhindert die innere dichte Schleimschicht den Kontakt zwischen Bakterien und Darmwand. Anders verhält es sich bei Entzündungen, chronischen Darmerkrankungen – und bei einem Kolonkarzinom. In diesen Fällen sind die Bakterien in den Mukus eingedrungen – die innere Schleimschicht wird dann als Biofilm-positiv bezeichnet.
 
Sears und ihre Arbeitsgruppe verglichen bei Kolonkarzinom-Patienten Biopsien der Mukosa im Tumorbereich mit Proben der weiter vom Tumor entfernten, augenscheinlich gesunden Mukosa. Sie entdeckten Biofilm-positive Tumorareale, aber beinahe ausschließlich nur dann, wenn sie sich im rechten Kolon befanden (Coecum bis zur hepatischen Flexur). Nur sehr wenige linksseitige Tumorareale waren positiv für diese polymikrobiellen Biofilme. Die Koloskopie gesunder Probanden ergab, dass ca. 15% im rechten Kolon Biofilm-positiv waren, während im linken Kolon keine Bakterieninvasion entdeckt wurde. Rechts- versus Linksseitigkeit beim Kolorektalkarzinom spielt aktuell eine große Rolle und wird lebhaft diskutiert. So stellten auch Salem et al. dazu auf dem ASCO-GI eine Analyse vor.
 
Es ist schwierig, im Falle eines langsam wachsenden Tumors wie dem Kolonkarzinom eine Kausalität zwischen einzelnen Bakterieninvasionen oder einer Biofilminvasion und der Krebsentstehung nachzuweisen, da im Laufe der Zeit viele Faktoren hinzukommen, die einen Einfluss auf die Tumorentstehung haben könnten, so das Fazit von Sears.

Um die Verbindung zwischen Mikrobiom und Kolonkarzinom noch besser verstehen und darstellen zu können, haben Sears und ihre Arbeitsgruppe deshalb begonnen, Biofilme von Individuen mit familiärer adenomatöser Polyposis (FAP) zu untersuchen, bei denen die Zeit bis zum Auftreten eines Kolonkarzinoms sehr verkürzt ist. Es besteht die Hoffnung, bei ihnen Änderungen im Mikrobiom nachweisen zu können, die möglicherweise prädiktiv für die Tumorentwicklung sind.

as

Quelle: ASCO-GI 2017

Literatur:

Keynotelecture: What Role Do Bacteria Have in the Development of Colon Cancer? Presentetd at ASCO-GI, 21.1.2017, Video abrufbar über meetinglibrary.asco.org


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