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Medizin
06. Juni 2020
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Rezidiviertes/refraktäres Multiples Myelom: Studie mit neuartigem Cereblon-E3-Ligase-Modulator

CC-92480 ist ein sog. Cereblon-E3-Ligase-Modulator (CELMoD). Der Wirkstoff führt zu einer schnellen und maximalen Degradierung der lymphoiden Transkriptionsfaktoren Ikaros (IKZF1) und Aiolos (IKZF3) und zeigt antiproliferative, immunstimulatorische und antitumorale Aktivität in MM-Zelllinien, einschließlich derjenigen, die gegen Lenalidomid (LEN) und Pomalidomid (POM) resistent sind.
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In einer multizentrischen Phase-I-Studie sollten die maximal tolerable Dosis (MTD), die empfohlene Phase-II-Dosis sowie Sicherheit, Verträglichkeit und die Pharmakokinetik von CC-92480 in Kombination mit Dexamethason (DEX) bei intensiv vorbehandelten Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Multiplen Myelom (RRMM) beurteilt werden. Bei den Probanden war es innerhalb von 60 Tagen nach der letzten MM-Therapie zu einer Progression gekommen, und sie waren entweder resistent oder wiesen Unverträglichkeiten gegenüber anderen derzeit verfügbaren Therapien auf. In mehreren Behandlungsansätzen wurden Dosiseskalationen von CC-92480 + DEX (40 mg; 20 mg ≥ 75 Jahren) getestet.

Studiendesign

66 Patienten im Alter von durchschnittlich 67 Jahren (40-78) erhielten CC-92480 + DEX (Stand Dezember 2019). Die Patienten hatten eine mediane Anzahl von 6 Vortherapien (2-13); dazu zählten Stammzelltransplantation (67%), Bortezomib (92%), LEN (89%), POM (83%) und Anti-CD38-Antikörper (78%). Getestet wurden die Dosierungen 0,1-1,0 mg QD (10/14 Tage × 2), 0,8-1,0 mg QD (21/28 Tage), 0,2-0,8 mg BID (3/14 Tage × 2) und 1,6-2,0 mg QD (7/14 Tage × 2). Die MTD betrug 1,0 mg sowohl für 10/14 × 2 als auch für 21/28 Tage. Therapiebedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs) Grad 3-4 traten bei 58 Patienten auf (88%). Zu den häufigsten TEAEs gehörten dabei Neutropenie (53%), Infektionen (30%), Anämie (29%) und Thrombozytopenie (17%), bei 9% wurde Fatigue Grad 3 beobachtet. In den verschiedenen Kohorten ergaben sich bei 10 Patienten Dosis-limitierende Toxizitäten (v.a. Neutropenie). Die Gesamtansprechrate (ORR) betrug 21%; 9 erreichten eine sehr gute partielle Remission (VGPR), 5 eine partielle Remission (PR). Die Wirksamkeit war dosis- und zeitabhängig; bei zwei 1,0-mg-QD-Schemata (10/14 × 2 und 21/28) zeigten 10 von 21 Patienten (48%) ein Ansprechen (7 VGPR, 3 PR), wobei dies unabhängig von der Refraktärität gegenüber des Immunmodulators war. Die Erhöhung der Plasmaexposition und die Degradierung von Ikaros und Aiolos im peripheren Blut waren dosisabhängig. Ikaros und Aiolos verringerten sich signifikant in den Plasmazellen des Knochenmarks der LEN- und POM-refraktären Patienten.

Studie wird fortgesetzt

Die TEAEs von CC-92480 traten hauptsächlich im Zusammenhang mit der Myelosuppression bei intensiv vorbehandelten RRMM-Patienten auf. Mit einer ORR von 48% ergab sich eine vielversprechende Aktivität bei therapeutischen Dosen. Die Studie wird fortgesetzt, um Dosis und Zeitplan weiter zu optimieren, wobei Kombinationsstudien und Dosiserweiterungs-Kohorten geplant sind.

(übers. von ah)

Quelle: ASCO 2020 Virtual Meeting

Literatur:

Richardson PG et al. First-in-human phase I study of the novel CELMoD agent CC-92480 combined with dexamethasone (DEX) in patients (pts) with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM). ASCO 2020 Virtual Meeting, Abstract 8500.
https://meetinglibrary.asco.org/record/186136/abstract


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