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Medizin
06. Dezember 2020
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Refraktäres großzelliges B-Zell-Lymphom: Langzeitüberleben und graduelle Erholung der B-Zellen durch axi-cel

Eine Therapie mit Axicabtagen-Ciloleucel (axi-cel) führte bei Patienten mit refraktärem großzelligen B-Zell-Lymphom (LBCL) zu einem schnellen Ansprechen und einer Langzeit-Krankheitskontrolle. Mit axi-cel behandelte Patienten, deren Ansprechen nach ≥ 3 Jahren noch anhielt, wiesen eine Wiederherstellung ihres normalen B-Zell-Kompartments und eine Clearance der funktionalen CAR-T-Zellen auf – eine kritische Komponente der Langzeit-Sicherheit von CD19-gerichteten CAR-T-Zell-Therapien.
Axi-cel ist als autologe anti-CD19-CAR-T-Zell-Therapie für die Behandlung von Patienten mit rezidiviertem/refraktärem LBCL mit ≥ 2 vorherigen systemischen Therapien zugelassen. In einer 2-Jahres-Analyse der multizentrischen, einarmigen Phase-I/II-Registerstudie ZUMA-1 hatte axi-cel bei Patienten mit refraktärem LBCL (medianes Follow-up 27,1 Monate; n=101) zu einer objektiven Ansprechrate von 83%, einer Rate an komplettem Ansprechen (CR) von 58% und einer Rate von anhaltendem Ansprechen von 39% geführt. Mit dem vorliegenden zusätzlichen Follow-up werden neue Ergebnisse zu Überlebensparametern und der Erholung von normalen, polyklonalen B-Zellen von anhaltenden Ansprechern in ZUMA-1 aufgezeigt.

In die Studie waren insgesamt 111 Patienten mit refraktärem LBCL (diffuses LBCL, primär mediastinales B-Zell-Lymphom, transformiertes follikuläres Lymphom) eingeschlossen worden und es war bei ihnen eine Leukapherese zum Studieneinschluss und im Anschluss eine niedrig-dosierte Konditionierungschemotherapie (Fludarabin und Cyclophosphamid) gefolgt von einer der Gabe von anti-CD19-CAR-T-Zellen (mit einer Zieldosis von 2× 106 CAR-T-Zellen/kg) durchgeführt worden. Primärer Endpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR). Das erste Assessment eines Ansprechens erfolgte 4 Wochen nach Infusion. Für Patienten, deren Ansprechen über 24 Monate hinaus anhielt, wurden die Ansprechraten weiterhin nach institutionellem Standard-of-care (SOC) ermittelt. Bei Patienten mit anhaltendem Ansprechen und auswertbaren Proben wurden die Blutlevel der CAR-T-Zellen mittels Polymerasekettenreaktion quantifiziert und die B-Zellen mit Hilfe von Durchflusszytometrie charakterisiert.

Von den 111 eingeschlossenen Patienten waren 101 mit axi-cel behandelt worden. Wie bereits zuvor in der 2-Jahres-Analyse von ZUMA-1 berichtet, lag bei den Patienten, die axi-cel erhalten hatten, die mediane Zeit von axi-cel-Infusion zu sowohl objektivem Ansprechen als auch CR bei 1,0 Monat (Bereich 1-12 Monate). In der gesamten intent-to-treat-Population betrug die mediane Produktionszeit 17 Tage (Bereich 14-51; n=110, da die Produktion für einen Patienten nicht durchführbar war). Die mediane Zeit von Einschluss/Leukapherese unter den 111 Patienten bis zum objektiven Ansprechen betrug 1,7 Monate (Bereich 0,7-12,9) bzw. 1,9 Monate (Bereich 0,7-13,3) für eine CR. Das Ansprechen erwies sich als dauerhaft und nach einem Follow-up von mind. 3 Jahren (median 39,1 Monate) lag das mediane Gesamtüberleben (OS) bei 25,8 Monaten und die 3-Jahres-OS-Rate betrug 47%. Es wurden keine axi-cel-bedingten sekundären Neoplasien berichtet.

Wie zuvor berichtet, hatten Patienten mit einem nach 2 Jahren anhaltenden Ansprechen einen signifikant größeren Peak in der CAR-T-Zell-Expansion im Blut 7-14 Tage nach axi-cel-Infusion als Patienten mit Rezidiv (p=0,014) oder keinem Ansprechen (p=0,0003). Für die Analyse von CAR-T-Zell-Level im Blut und die Evaluierung der B-Zell-Erholung lagen Blutproben von 22 Patienten mit anhaltendem Ansprechen (per institutionellem SOC) nach ≥ 3 Jahren vor. Alle auswertbaren Patienten hatten 3 Jahre nach der axi-cel-Gabe detektierbare B-Zellen im Blut. Bemerkenswerterweise hatten 91% der Patienten mit anhaltendem Ansprechen beim 3-Jahres-Follow-up eine Erholung der polyklonalen B-Zellen gezeigt, bestimmt durch die Anwesenheit von sowohl kappa- als auch lambda-Leichtketten auf nicht-malignen CD19+CD20+ B-Zellen. Das mediane kappa-lambda-Verhältnis lag bei 1,6. Die relativen Level von Schlüssel-B-Zell-Subgruppen, einschließlich Gedächtnis- und naiver B-Zell-Immunophänotypen deuten auf eine Wiederherstellung des B-Zell-Repertoires hin – in Übereinstimmung mit veröffentlichten Daten gesunder Individuen. Darüber hinaus hatten 15/22 (68%) sowohl minimale Level detektierbarer CAR-Gen-markierter Zellen als auch detektierbare polyklonale B-Zellen im Blut. Zusammengefasst unterstützen diese Ergebnisse die Hypothese, dass das Vorhandensein funktionaler CAR-T-Zellen für eine dauerhafte Remission beim LBCL nicht notwendig ist. Daten zum Gesamtüberleben und translationaler Art werden mit einem Follow-up von ≥ 4 Jahren gezeigt werden.

Übers. SK

Quelle: ASH 2020

Literatur:

Jacobson C, Locke FL, Ghobadi A et al. Long-Term Survival and Gradual Recovery of B Cells in Patients with Refractory Large B Cell Lymphoma Treated with Axicabtagene Ciloleucel (Axi-Cel). ASH 2020; Abstract 1187.


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