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Medizin

07. März 2018 Metastasiertes Melanom mit BRAF-V600-Mutation: Rechallenge mit Dabrafenib und Trametinib lässt vorbehandelte Patienten profitieren

Die Ergebnisse einer prospektiven Phase-II-Studie zur erneuten Behandlung von mit BRAF*- und MEK**-Inhibitoren vorbehandelten Patienten mit metastasiertem Melanom und einer BRAF-V600-Mutation zeigen, dass durch eine Rechallenge mit Dabrafenib (Tafinlar®) und Trametinib (Mekinist®) nach Progress unter einem BRAF-Inhibitor (ohne oder in Kombination mit einem MEK-Inhibitor) und anschließender Immuntherapie ein erneutes Tumoransprechen induziert werden kann (1). Dies stimmt mit den Ergebnissen einer retrospektiven, multizentrischen Studie überein, in der eine Ansprechrate (RR) von 43% gegenüber einer Rechallenge mit BRAF- und MEK-Inhibitoren belegt werden konnte (2). Mit einem medianen Gesamtüberleben (OS) von 9,8 Monaten ab dem erneuten Einsatz der zielgerichteten Therapie und einem medianen progressionsfreien Überleben (PFS) von 5 Monaten konnte auch dort ein klinisch relevanter Nutzen der Rechallenge für die Patienten nachgewiesen werden (2).
Dabrafenib plus Trametinib überzeugt in Rechallenge mit anti-tumoraler Aktivität

Die Kombinationstherapie aus Dabrafenib und Trametinib steht seit August 2015 für erwachsene Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-V600-Mutation zur Verfügung (3,4). In einer prospektiven Phase-II-Studie wurde die anti-tumorale Wirkung der Kombination von BRAF- plus MEK-Inhibitoren als erneute zielgerichtete Therapie bei Patienten mit metastasiertem Melanom und einer BRAF-V600-Mutation untersucht (1). Melanom-Patienten mit einer BRAF-V600-Mutation, bei denen die Erkrankung im Rahmen einer Behandlung mit BRAF-Inhibitoren (mit oder ohne MEK-Inhibitor) fortgeschritten war und die eine Unterbrechung der zielgerichteten Therapie von mindestens 12 Wochen eingelegt sowie u.a. eine Immuntherapie erhalten hatten, wurden erneut mit Dabrafenib 150 mg oral 2x täglich und Trametinib 2 mg oral einmal täglich behandelt (1). Primärer Endpunkt der Studie war der prozentuale Anteil an Patienten mit einem Gesamtansprechen (ORR), definiert als komplettes Ansprechen (CR) oder partielles Ansprechen (PR) beurteilt nach RECISTI Version 1.1, zu jeglichem Zeitpunkt.

Bei 8 (32%) von 25 Teilnehmern der Studie (95%-Konfidenzintervall (KI): 15–54) wurde ein partielles Ansprechen (PR) nachgewiesen (1). 6 dieser 8 Patienten hatten zuvor Progression nach einer Behandlung mit Dabrafenib in Kombination mit Trametinib gezeigt, 2 der Patienten nach einer Behandlung mit einer Dabrafenib-Monotherapie (1). Eine Stabilisierung der Erkrankung (SD) wurde bei 10 Patienten (40%, 95%-KI: 21-61) festgestellt (1). Patienten mit metastasiertem Melanom mit BRAF-V600-Mutation profitierten bei der Rechallenge mit Dabrafenib und Trametinib mit einer Krankheitskontrollrate (DCR, definiert als Summe aus ORR und SD) von 72% sowie einem medianen PFS von 4,9 Monaten (95%-KI: 3,6-6,2). Bei einem erneuten Einsatz der zielgerichteten Therapie traten keinerlei neue unerwartete Nebenwirkungen und auch keine unerwünschten Ereignisse (UE) > Grad 4 auf (1).

* BRAF: Rat fibrosarcoma, Isoform B; rapidly accelerated fibrosarcoma Isoform B; v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1
** MEK: auch bekannt als Mitogen-activated protein kinase kinase (MAPKK) bzw. MAP2K

Quelle: Novartis

Literatur:

(1) Schreuer M, et al. Combination of dabrafenib plus trametinib for BRAF and MEK inhibitor pretreated patients with advanced BRAFV600-mutant melanoma: an open-label, single arm, dual-centre, phase 2 clinical trial. Lancet Oncol 2017; 18:464-472.
(2) Valpione S, et al. Rechallenge with BRAF-directed treatment in metastatic melanoma: A multi-institutional retrospective study. Eur J Cancer 2018; 91:116-124.
(3) Fachinformation Tafinlar® 50 mg / 75 mg Hartkapseln.
(4) Fachinformation Mekinist® Filmtabletten.
 


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