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Medizin

24. Juni 2020 RCC und Hippel-Lindau-Syndrom: Höhere Ansprechrate unter neuartigem HIF-2α-Inhibitor MK-6482

Kürzlich wurden erstmals die Ergebnisse einer Phase-II-Studie zur Bewertung des Hypoxie-induzierten-Faktor-2-alpha-(HIF-2α-)Inhibitors MK-6482 bekannt gegeben. Hierbei handelt es sich um einen neuartigen Arzneimittelkandidaten in der Onkologie-Pipeline von MSD, der zur Behandlung des klarzelligen Nierenzellkarzinoms (ccRCC) untersucht wird, das mit dem von Hippel-Lindau-Syndrom (VHL) assoziiert ist. In der Studie zeigte MK-6482 ein anhaltendes Ansprechen bei einer bestätigten objektiven Ansprechrate (ORR) von 27,9% (n=17/61) (95%-KI: 17,1-40,8). Die mediane Ansprechdauer (DoR) wurde noch nicht erreicht (Spanne: 9,1-39,0 Wochen).
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„Eine nobelpreisgekrönte Forschung führte zur Entdeckung von HIF-2α und seiner Rolle bei Krebs. Auf der Grundlage dieser Wissenschaft wurde MK-6482 entwickelt. Anhand der neuen Daten sehen wir Potenzial für eine Therapie, die sich gegen HIF-2α richtet, bei denjenigen Patienten, die neue Optionen benötigen“, sagte Dr. Scot Ebbinghaus, MSD. „Diese Erkenntnisse validieren unsere langfristige Strategie für den Ausbau der Onkologie-Pipeline von MSD, die auch durch Akquisitionen und die beschleunigte Entwicklung neuartiger Therapiekandidaten wie MK-6482 verfolgt wird.“

„Die Ergebnisse dieser Studie liefern die Evidenz für einen potenziellen Nutzen von MK-6482. Sie sprechen für die weitere Erforschung, inwiefern der HIF-2α-Inhibitor eine bedeutsame Rolle für diese Patienten spielen könnte, für die es gegenwärtig keine zugelassenen systemischen Therapieoptionen gibt”, sagt Dr. Eric Jonasch, Professor am Department of Genitourinary Medical Oncology, Division of Cancer Medicine, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, USA.
 
Studiendesign und weitere Daten (Abstract #5003)

Die Studie ist eine unverblindete, einarmige Phase-II-Studie zur Bewertung von MK‑6482 für die Behandlung von mit VHL-assoziiertem ccRCC (ClinicalTrials.gov, NCT03401788). In die Studie wurden erwachsene Patienten mit einer pathogenen VHL-Keimbahnvariation, messbar lokalisiertem oder nichtmetastasiertem ccRCC, keiner vorherigen systemischen Krebstherapie sowie einem Performancestatus gemäß Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 eingeschlossen. Die Patienten erhielten einmal täglich 120 mg MK-6482 oral bis zur Krankheitsprogression, bis zum Auftreten einer unzumutbaren Toxizität oder bis zum Abbruch der Studienteilnahme auf Wunsch des Prüfers oder des Patienten. Der primäre Endpunkt war die ORR bei Patienten mit VHL-assoziierten ccRCC-Tumoren. Diese wurde gemäß RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – Version 1.1) durch eine unabhängige radiologische Überprüfung bestätigt. Die sekundären Endpunkte umfassten die DOR, die Zeit bis zum Ansprechen, das progressionsfreie Überleben (Progression-free Survival, PFS) sowie Sicherheit und Verträglichkeit.
Zum Zeitpunkt des Datenschnitts (6. Dezember 2019) waren 61 Patienten in die Studie eingeschlossen. Die mediane Behandlungsdauer betrug 36,1 Wochen (Spanne: 0-73). Bei 95,1% der Patienten dauerte die Behandlung beim Datenschnitt noch an. Die Ergebnisse zeigten eine bestätigte ORR von 27,9% (n=17) (95%-KI: 17,1-40,8). Dabei handelte es sich ausnahmslos um ein partielles Ansprechen. Bei 43% der Patienten war die Erkrankung stabil. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 23,7 Wochen (Spanne: 11,6-61,0). Die mediane DoR war noch nicht erreicht (Spanne: 9,1-39,0 Wochen). Darüber hinaus kam es bei 86,9% (n=53) der Patienten zu einer Verkleinerung der Zielläsionen.

Nebenwirkungen

Nebenwirkungen (TRAE) traten bei 96,7% der Patienten auf. 9,8% der TRAEs entsprachen Schweregrad 3. TRAEs vom Schweregrad 4 oder 5 wurden nicht verzeichnet. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse jeglicher Ursache (≥ 20%) waren Anämie (86,9%), Fatigue (57,4%), Kopfschmerzen (36,1%), Schwindel (31,1%) und Übelkeit (24,6%). Zu den unerwünschten Ereignissen jeglicher Ursache mit Schweregrad 3 zählten Fatigue (4,9%), Anämie (3,3%), Dyspnoe (1,6%) und Gewichtszunahme (1,6%).
 
Über MK-6482

MK-6482 (ehemals PT2977) ist ein sich in der Erforschung befindlicher, neuartiger, starker, selektiver, oraler HIF-2α-Inhibitor, der derzeit in mehreren klinischen Studien untersucht wird. Neben der Phase-II-Studie bei VHL-assoziiertem ccRCC (NCT03401788) umfasst das klinische Entwicklungsprogramm von MK-6482 eine Phase-III-Studie bei fortgeschrittenem RCC (MK-6482-005; NCT04195750), eine Phase-II-Studie in Kombination mit Cabozantinib (eine gegen VEGFR[‡]-gerichtete Substanz) bei fortgeschrittenem ccRCC (NCT03634540) und eine Phase-I/II-Dosiseskalations- und Dosisexpansionsstudie bei fortgeschrittenen soliden Tumoren, einschließlich fortgeschrittenem RCC (NCT02974738). VHL ist ein Tumorsuppressorprotein, dessen Inaktivierung als Hypoxie-induzierte Faktoren bekannte Proteine, darunter auch HIF-2α, bei Patienten mit Krebserkrankungen abnorm aktivieren kann. Diese Inaktivierung des VHL-Tumorsuppressorproteins wird bei mehr als 90% der ccRCC-Tumoren beobachtet.
 
Über von Hippel-Lindau-Syndrom (VHL)

Das von Hippel-Lindau-Syndrom ist eine seltene erbliche Erkrankung, von der eine unter 36.000 Personen betroffen ist (200.000 Fälle weltweit und 10.000 Fälle allein in den USA). Bei Patienten mit VHL besteht das Risiko benigner Blutgefäßtumore sowie verschiedener Krebserkrankungen, einschließlich RCC. Bis zu 60% der Patienten mit VHL-Syndrom entwickeln ein RCC, eine Hauptursache der Mortalität bei Patienten mit VHL-Syndrom.

Quelle: MSD


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