Ran-Funktionen werden durch Lysin-Acetylierung gesteuert
Ran gehört zu der Gruppe der Ras-Proteine, die fundamentale Prozesse wie Zelldifferenzierung, Zellteilung und intrazelluläre Transportprozesse regulieren. Mutationen in Ras-verwandten Proteinen sind an der Entstehung verschiedener Tumoren wie Darmkrebs, Lungenkrebs und Lymphomen beteiligt. Mechanismen, welche die Funktionen des Ran-Proteins ausschalten können, sind daher von besonderem therapeutischen Interesse. Kölner Wissenschaftlern um Dr. Michael Lammers vom Exzellenzcluster CECAD an der Universität zu Köln gelang die Identifikation wichtiger Mechanismen, durch die das Protein Ran über Lysin-Acetylierung reguliert wird.
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Neue Perspektiven in der Therapie von Darm-, Lungenkrebs und Lymphomen durch eine Entdeckung von Kölner Wissenschaftlern: Dem Team um Dr. Michael Lammers vom Exzellenzcluster CECAD an der Universität zu Köln gelang die Identifizierung eines neuen Regulationsmechanismus des Proteins Ran. Die Wissenschaftler konnten nachweisen, dass alle essentiellen Funktionen des kleinen GTP-bindenden Proteins Ran über Lysin-Acetylierung gesteuert werden können. Ran ist an einer Vielzahl wichtiger zellulärer Prozesse, wie zum Beispiel der Zellteilung und dem Proteintransport, beteiligt. Eine Fehlregulation dieser Prozesse hat drastische Konsequenzen für die normale Zellentwicklung. Viele Tumoren weisen eine erhöhte Konzentration von Ran bzw. dessen Interaktionspartnern auf. Das gezielte Ausschalten von Ran über das nun entdeckte Modifikationssystem könnte daher neuartige Therapieansätze liefern.
Das kleine Protein Ran ist ein molekularer Schalter, der je nach dem Nukleotid-Beladungszustand ein- oder ausgeschaltet ist. Eine Fehlregulation dieser Schalterproteine kann drastische Konsequenzen für essentielle Zellfunktionen haben. Kürzlich konnte mit Hilfe hochauflösender quantitativer Massenspektrometrie gezeigt werden, dass das Ran-Protein an einer Vielzahl seiner Aminosäuren, sogenannten Lysinen, durch Anhängen einer Acetyl-Gruppe modifiziert werden kann. Derartige Modifikationen werden erst nach der erfolgten Proteinbiosynthese an das fertig gefaltete Protein angefügt und können die Funktionen des Proteins grundlegend verändern und steuern. Einige dieser Acetylierungsstellen konnten in funktionell sehr wichtigen Regionen innerhalb des Ran-Proteins gefunden werden.
Dr. Lammers: “Wir konnten mit einem kombinierten synthetisch-biologischen, biochemischen und zellbiologischen Ansatz zeigen, dass nahezu alle essentiellen Ran-Funktionen durch diese Lysin-Acetylierung gesteuert werden. Das war bis dahin vollständig unbekannt. Ein großer Erfolg ist, dass wir zudem für einige der Stellen die spezifischen Enzyme identifizieren konnten, die diese Modifikation an das Protein anbringen und auch wieder entfernen können. Dieses könnte die Entwicklung neuartiger Therapeutika in der Tumor-Therapie ermöglichen."
Quelle: CECAD - Cluster of Excellence at the University of Cologne
Literatur:
de Boor, S, Knyphausen, P, Kuhlmann, N et al. Small GTP-binding protein Ran is regulated by posttranslational lysine-acetylation. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.] 12(28):E3679-88. doi: 10.1073/pnas.1505995112. Epub 2015 Jun 29. http://www.pnas.org/content/112/28/E3679.abstract
