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Medizin

07. Oktober 2020 Prostata- und Ovarialkarzinom: Klinisch bedeutsamer OS-Vorteil unter Olaparib

Die Ergebnisse der PROfound-Studie zeigen, dass Olaparib das Gesamtüberleben signifikant verlängerte im Vergleich zu einer neuen hormonellen Substanz (NHA) bei Patienten mit mCRPC und BRCA1/2- und/oder ATM-Mutationen, deren Erkrankung auf eine Therapie mit einer NHA (z. B. Abirateron oder Enzalutamid) progredient geworden war. Der PARP-Inhibitor reduzierte das Sterberisiko im Vergleich zu Enzalutamid oder Abirateron um 31 % (HR = 0,69; 95 %-KI (0,50-0,97); p = 0,0175). Auch die 5-Jahres-Auswertung der SOLO-1-Studie hat einen weiteren klinisch bedeutsamen Vorteil unter der Therapie mit Olaparib gezeigt. Die Studie untersucht Olaparib als Erhaltungstherapie bei Patientinnen mit neu diagnostiziertem fortgeschrittenem (FIGO-Stadien III und IV) BRCA1/2-mutiertem high-grade epithelialem Ovarial-, Eileiter- oder primärem Peritonealkarzinom nach Ansprechen auf eine Platin-basierte Erstlinien-Chemotherapie (vollständig oder partiell) im Vergleich zu Placebo.

 
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Bereits 2018 erreichte die SOLO-1-Studie ihren primären Endpunkt: Im Olaparib-Arm wurde das Risiko für eine Krankheitsprogression oder Tod um insgesamt 70 % gegenüber Placebo verringert (HR = 0,30; 95 %-KI (0,23-0,41); p<0,001). In der 5-Jahres-Auswertung konnte Olaparib das mPFS auf 56 Monate verlängern, gegenüber 13,8 Monaten unter Placebo. Dies entspricht einer Risikoreduktion für Krankheitsprogression oder Tod durch Olaparib um 67 % (HR = 0,33; 95 %-KI: 0,25-0,43). Das Verträglichkeitsprofil von Olaparib entsprach in beiden Studien dem aus früheren klinischen Monotherapiestudien. Die neuen Ergebnisse wurden während des virtuellen Kongresses der European Society for Medical Oncology (ESMO) 2020 präsentiert (1, 2).

PROfound-Studie: Erstmals signifikant verlängertes OS beim mCRPC durch PARP-Inhibition

Das mediane Gesamtüberleben betrug bei Patienten mit mCRPC und BRCA1/2-/ATM-Mutationen 19,1 Monate mit Olaparib vs. 14,7 Monate mit Enzalutamid oder Abirateron. Hervorzuheben ist hierbei, dass 66 % der Kontrollgruppe nach Progression unter einer neuen hormonellen Substanz die Möglichkeit des Cross-overs nutzte und anschließend mit Olaparib weiterbehandelt wurde. Eine explorative Datenauswertung zeigte darüber hinaus eine Verlängerung des medianen OS in der gesamten Studienpopulation von Patienten mit HRR-Genmutationen (BRCA1/2, ATM, CDK12 und 11 weitere HRR-Genmutationen), wodurch das Sterberisiko mit Olaparib im Vergleich zu Enzalutamid oder Abirateron in dieser Population um 21 % gesenkt werden konnte (HR = 0,79; 95 %-KI (0,61-1,03)).

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (UEs) ≥ 20 % in der PROfound-Studie unter Olaparib waren Anämie (50 %), Übelkeit (43 %), Fatigue/Asthenie (42 %), verminderter Appetit (31 %), Diarrhö (21 %) und Erbrechen (20 %). Die häufigsten UEs von ≥ Grad 3 waren Anämie (23 %), Übelkeit (2 %), Fatigue/Asthenie (3 %), verminderter Appetit (2 %) und Diarrhö (1 %). 80 % der Patientinnen setzten die Behandlung ohne Therapieabbrüche aufgrund von UEs fort.
Auf Basis der PROfound-Studie hat der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) am 17. September 2020 eine Zulassungsempfehlung von Olaparib beim BRCA1/2-mutierten mCRPC ausgesprochen (3). Die Indikationserweiterung wird für Ende 2020 erwartet.

SOLO-1-Studie: Längstes Follow-up einer Studie mit einem PARP-Inhibitor in der Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms

Bereits Im Jahr 2018 erreichte die SOLO-1-Studie ihren primären Endpunkt – die herausragenden Daten wurden damals auf dem ESMO-Kongress präsentiert sowie zeitgleich im New England Journal of Medicine veröffentlicht.3,7 Die Daten zeigten eine statistisch signifikante und klinisch relevante Verlängerung des mPFS unter Olaparib* im Vergleich zu Placebo: Die Therapie mit Olaparib* führte zu einer Reduktion des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod um insgesamt 70 % (HR = 0,30; 95 %-KI (0,23-0,41); p<0,001). Auf dem diesjährigen ESMO-Kongress wurde jetzt die 5-Jahres-Auswertung präsentiert: Auch noch nach 5 Jahren waren 48,3 % der mit Olaparib* behandelten Patienten weiterhin rezidivfrei im Vergleich zu 20,5 % unter Placebo. Die mediane Behandlungsdauer mit Olaparib* betrug dabei 24,6 Monate gegenüber 13,9 Monate unter Placebo (4).

Susana Banerjee, Prüfärztin der SOLO-1-Studie und beratende Medizinische Onkologin beim Royal Marsden NHS Foundation Trust sowie Dozentin beim Institut für Krebsforschung, London, sagte: „Bei Patientinnen mit neu diagnostiziertem BRCA-mutiertem fortgeschrittenem Ovarialkarzinom hielt der Nutzen der zweijährigen Erhaltungstherapie mit Olaparib noch lange nach Beendigung der Behandlung an. Nach 5 Jahren war fast die Hälfte der Frauen immer noch ohne Rezidiv. Diese Ergebnisse stellen einen bedeutenden Fortschritt in der Behandlung des BRCA-mutierten fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms dar." Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (UE) ≥ 20 % in der SOLO-1-Studie unter Olaparib* waren Übelkeit (77 %), Fatigue/Asthenie (63 %), Erbrechen (40 %), Anämie (39 %) und Diarrhö (34 %). Die häufigsten UEs von Grad ≥ 3 waren Anämie (22 %) und Neutropenie (9 %). Bei 12 % der Patientinnen unter der Behandlung mit Olaparib* erfolgte ein UE-bedingter Therapieabbruch.

Neue positive CHMP-Empfehlung für Olaparib beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom

Beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom konnte Olaparib seine Wirkung auch in Kombination mit dem Angiogenesehemmer Bevacizumab zeigen: In der PAOLA-1-Studie wurde der PARP-Inhibitor als Erstlinien-Erhaltungstherapie in Kombination mit Bevacizumab im Vergleich zu Bevacizumab alleine bei Patientinnen ohne Einschränkung hinsichtlich des BRCA1/2-Status untersucht. Bei Patientinnen, deren Tumor mit einem positiven Status der homologen Rekombinations-Defizienz (HRD) assoziiert war, konnte die zusätzliche Gabe von Olaparib das Risiko für Krankheitsprogression oder Tod um 67 % verringern. Basierend auf diesen Daten hat der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) am 17. September 2020 eine neue Zulassungsempfehlung für Olaparib in dieser Indikation ausgesprochen (5). HRD-positive Tumoren machen etwa die Hälfte der neu diagnostizierten fortgeschrittenen Ovarialkarzinome aus und schließen solche mit BRCA1/2-Muationen ein (6). Bei Zulassung könnten somit zukünftig doppelt so viele Patientinnen in dieser Indikation von einer zielgerichteten Therapie mit Olaparib profitieren. Die Erteilung der Zulassungserweiterung durch die Europäische Kommission wird für Ende 2020 erwartet.

Quelle: AstraZeneca/MSD

Literatur:

(1) Banerjee et al. | 2020 ESMO Virtual Congress | Annal Oncol (2020) 31 (suppl_4): S551-S589 (abstract 811MO).
(2) Johann S. De Bono. Oral Presentation ESMO Presidential Symposia 2020 Ref: 610O.
(3) Moore K et al. N Engl J Med 2018; 379: 2495–2505.
(4) Moore K et al. ESMO 2018. LBA7 PR
(5) Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA). Lynparza. Verfügbar unter: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/summaries-opinion/lynparza-0 (letzter Zugriff am 23.09.20).
(6) Ray-Coquard I et al. N Engl J Med. 2019 Dec 19;381(25):2416-2428.


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