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Medizin

11. Dezember 2019 Prophylaxe mit Emicizumab bei Hämophilie A: Effekt auf Knochen- und Gelenkgesundheit

Emicizumab ist ein rekombinanter, humanisierter, bispezifischer monoklonaler Antikörper, der durch Bindung der Gerinnungsfaktoren IX und X die Funktion des fehlenden Gerinnungsfaktors VIII bei Personen mit Hämophilie A (HA) ersetzt. Die Prophylaxe mit Emicizumab einmal wöchentlich oder alle 2 Wochen führte in der HAVEN 3-Studie zu einer signifikanten Reduzierung der Blutungen, einschließlich Gelenkblutungen und zeichnete sich durch ein günstiges Sicherheitsprofil bei HA-PAtienten ohne FVIII-Inhibitoren aus. Rezidivierende Gelenkblutungen können zu hämophiler Arthropathie führen, zudem wurde Hämophilie A mit einer Verringerung der Knochenmineraldichte in Verbindung gebracht. Um den Effekt der Emicizumab-Prophylaxe auf die Knochen- und Gelenkgesundheit über die Blutungsprävention hinaus zu untersuchen, wurden in der HAVEN 3-Studie Scores bezüglich der Gelenkgesundheit sowie Knochen- und Gelenkbiomarker erfasst.
Der Haemophilia Joint Health Score (HJHS) wurde zum Studienbeginn und in Woche 49 der Emicizumab-Prophylaxe bei 107 HA-Patienten ausgewertet. Biomarker der Knochenbildung, wie Osteocalcin [OC], Prokollagen Typ 1 N-terminales Propeptid [P1NP]), Knochenresorption (C-terminales Telopeptid des Kollagens Typ I [CTX-I]), Osteoblasten (Osteoprotegerin), Osteoklastogenese (Rezeptoraktivator des Nuklearfactor (NF)-kB Ligands [sRANKL]), Knorpelumsatz (knorpelspezifisches oligomeres  Matrixprotein [COMP]) und die Entzündungsreaktion (Interleukin-1ß, Interleukin-6 und Tumornekrosefaktor), wurden bei 117 Patienten erfasst, die Emicizumab zu Studienbeginn und nach 3, 6, 12 und 18 Monaten Behandlung erhielten.

HA-Patienten, die zuvor eine FVIII-Prophylaxe erhalten hatten, sowie Patienten ohne Zielgelenk bei Studienbeginn hatten anfangs niedrigere (und damit bessere) HJH-Scores. Eine durchschnittliche Verbesserung des gesamten HJH-Scores gegenüber dem Ausgangswert von -2,25 (95%-KI: -4,12, -0,39)  und -2,23 (95%-KI: -4,07, -0,38) in gelenkspezifischen Bereichen (ohne Gang) wurden nach der 49-wöchigen Prophylaxe mit Emicizumab bei Patienten mit einem oder mehreren Zielgelenken bei Studienbeginn beobachtet (n=71). Die Verbesserung erwies sich an verschiedenen Stellen als konsistent (Knie, Knöchel, Ellbogen). Hinsichtlich der erfassten Biomarker wurden weder bei HA-Patienten, die zuvor eine FVIII-Prophylaxe oder eine On-Demand-Behandlung erhalten hatten, noch bei Patienten mit oder ohne Zielgelenke signifikante Unterschiede bei Studienbeginn festgestellt. Die mittleren Ausgangswerte der meisten Knochen- und Gelenk-Biomarker lagen innerhalb der normalen Bandbreiten oder glichen den Werten gesunder Individuen. Keiner der Biomarker veränderte sich während der Emicizumab-Prophylaxe signifikant. Höhere OC-, P1NP- und CTX-I-Werte wurden vor allem bei jugendlichen (vs. erwachsenen) HA-Patienten zu allen Zeitpunkten beobachtet, was mit Berichten zum Anstieg dieser Biomarker während des Skelettwachstums übereinstimmt. Die Daten deuten auf eine mögliche Assoziation der COMP-Werte mit dem HJHS zu Studienbeginn hin (Pearson-Korrelationskoeffizient 0,46; p=0,0001). Daten zu 2 weiteren knorpelspezifischen Biomarkern, CTX-II (C-terminales Telopeptid vom Typ-II-Kollagen) und CS-846, ein Chondroitinsulfat-Epitop, werden erstellt.

Bereits in HAVEN 3 wurde von einer Reduktion der Gelenkblutungen berichtet. Diese Untersuchung liefert weitere Evidenz für die positive Wirkung von Emicizumab auf die Gelenkgesundheit. Die erfassten Biomarker, die als Parameter für die Knochen- und Gelenkgesundheit dienen, zeigten in den ersten 18 Monaten der Emicizumab-Prophylaxe keine signifikanten Veränderungen. Eine Verbesserung der Biomarker wäre auch unerwartet gewesen, da die zu Beginn der Studie ermittelten Werte denjenigen von Gesunden nahezu entsprachen. Obwohl Daten aus Tiermodellen darauf hindeuten, dass FVIII über den Schutz vor Blutungen hinaus auch eine Rolle bei der Knochengesundheit spielen könnte, ergab diese Studie keine Hinweise auf eine Verschlechterung der Knochen- und Gelenk-Gesundheitsmarker bei HA-Patienten, die auf eine Emicizumab-Prophylaxe umgestellt hatten. Um den Langzeiteffekt der Emicizumab-Prophylaxe auf die Gesundheit von Knochen und Gelenken besser erfassen zu können, sind  weitere Daten erforderlich.

(übers. v. ah)





 

Quelle: ASH 2019

Literatur:

Kiialainen A et al. Bone and Joint Health Markers in Persons with Hemophilia A (PwHA) Treated with Emicizumab in HAVEN 3. ASH 2019, abstract 626
 


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