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Medizin

09. November 2020 Promotionsstipendien der DGHO und der Deutschen José Carreras Leukämie-Stiftung

Die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) und die Deutsche José Carreras Leukämie-Stiftung (DJCLS) schreiben 2x jährlich Promotionsstipendien für wissenschaftliche Arbeit aus, die sich mit experimentellen Fragen der Leukämie und verwandter Blutkrankheiten bei Erwachsenen befassen. 10 Kandidaten stellten spannende Projekte im Rahmen einer virtuellen Veranstaltung vor. 8 der 10 Forschungsprojekte widmen sich der akuten myeloischen Leukämie (AML).
Der AML liegt eine große Vielfalt genetischer Aberrationen zugrunde. Von herausragender Bedeutung sind die Mutationen im FLT-3-Rezeptor (FLT3 ITD oder FLT3 TKD-Mutation), die zu einer Liganden-unabhängigen Aktivierung der nachgeschalteten Signalkaskade führen. Etwa gleich häufig wie die FLT-3-Mutation tritt eine Mutation in NPM1 auf. Zwischen den beiden Mutationen gibt es Interaktionen. Zielsetzung des Projekts von Natalie Bechtler ist die Identifikation entscheidender Signalwege in FLT3-TKD/NPM1 wt (Wildtyp) und FLT3-TKD/NPM1c mutierten Zell-Linien, die Inhibition der identifizierten Signalwege sowie die Testung verschiedener konventioneller Chemotherapeutika aus AML- und ALL-Regimen.

Marcel Butzbach untersucht im Rahmen seiner Arbeit neue Resistenz- und Aktivierungsmechanismen gegenüber FLT3-Inhibitoren an FLT3 ITD-positiven Zellen unter normoxischen und hypoxischen Bedingungen. Ziel ist die Entwicklung neuer Behandlungsstrategien.

AML-Patienten mit einer hohen Expression der Branched-chain Aminotransferase 1 (BCAT1) haben eine schlechte Prognose. Lilly Chung untersucht im Rahmen ihrer Arbeit, ob die onkogene BCAT1-Expression von anderen Signalwegen oder Enzymen abhängig ist, die sich als Targets für eine zielgerichtete Therapie besser eignen könnten.

In der Diagnostik der AML ist die Mikroskopie sehr zeitaufwendig und die Zellzahl, die ein Befunder begutachten kann, ist limitiert. Ehrgeiziges Ziel des Projekts von Rudolf Matthias Hehr ist es, einen Algorithmus zu entwickeln, der AML in Blutausstrichen detektieren kann, im besten Fall sogar bestimmte Subformen der AML.

Die Charakterisierung therapieresistenter Subpopulationen im Knochenmark von AML-Patienten während der Therapie ist das Thema der Arbeit von Jonas-Alexander Kniffka. Dazu werden Proben von Patienten verwendet, die nach Erstlinientherapie keine komplette Remission erreicht haben und anschließend mit Venetoclax/Azacitidin behandelt werden.

In der Therapie multimorbider und älterer Patienten mit AML konnte mit der Kombination aus Azacitidin/Venetoclax ein großer Fortschritt erzielt werden. Hauptwirkung von Venetoclax ist die Initiierung der Apoptose. Zusätzlich konnte eine Reduktion der Aktivität der Atmungskette gezeigt werden. Karoline Maria Stoschek untersucht die Effekte von Venetoclax auf Apoptose-regulierende Proteine und die oxidative Phosphorylierung an verschiedenen Zellmodellen. Fragestellungen sind: Wie funktioniert der Effekt auf die Atmungskette, welche Relevanz hat der Effekt bei der Resistenzbildung und wie verändert sich die Apoptose-Regulation bei Venetoclax-Resistenz.

Die Aberration des Chromosom 7 ist die häufigste chromosomale Aberration bei der AML (AML -7/del(q7)) und mit einer schlechten Prognose vergesellschaftet. Ziel der Promotionsarbeit von Marlon Tilger ist der Nachweis bisher unbekannter Treibermutationen in AML -7/del(q7) und anschließend die Analyse von Mutationsclustern sowie die Korrelation mit klinischen Parametern.

Die Zulassung von Venetoclax in Kombination mit Azacitidin bei AML wurde von der FDA für erwachsene, neu diagnostizierte Patienten erteilt, die 75 Jahre und älter sind oder Komorbiditäten aufweisen, die eine intensive Induktionschemotherapie ausschließen. Die Kombination weist ein tolerables Nebenwirkungsprofil auf und die Rate an Komplettremissionen liegt bei ca. 70%. Ein Großteil der Patienten, die initial angesprochen haben, erleidet jedoch ein Rezidiv. Im Promotionsprojekt von Katharina Weidenauer, Heidelberg, geht es darum, Resistenzmechanismen gegen Venetoclax/Azacitidin mittels CRISPR/Cas9-libraryscreens zu identifizieren.

CAR-T (T-Zellen mit einem chimären Antigenrezeptor) gehören zu den innovativsten Medikamenten in der Onkologie. Bei der Arbeit von Frank Fabian handelt es sich um ein translationales Forschungsprojekt zur T-Zell-Rezeptor(TCR)-Therapie. Dabei werden Patienten-eigene T-Zellen mit einem spezifischen T-Zell-Rezeptor ausgestattet, mit denen HLA-B7+ Lymphomzellen mit MYD88 L265P-Mutation (die bei ungefähr 20% aller malignen Lymphomerkrankungen vorkommt) direkt angreifbar sind.

Die größten Erfolge mit CD19-CAR-T-Zelltherapie wurden bisher bei B-Zell-Leukämien erzielt. Doch bei einem signifikanten Anteil der Patienten kommt es zu keinem Ansprechen oder frühen Rezidiven. Zielsetzung der Promotionsarbeit von Johannes Mammen ist die systematische Erfassung molekularbiologischer Signaturen mittels Single-Cell-, Whole Genome- und Exom-Sequenzierung, die Analyse der biologischen Daten und klinischen Parameter und die Validierung aufgestellter Hypothesen in vitro und an Tiermodellen.

Prof. Lorenz Trümper, Geschäftsführender Vorsitzender der DGHO, hob abschließend hervor, dass es sich um exzellente Promotionsarbeiten handelt und es sich gelohnt habe, dieses Jahr gleich 10 Promotionsstipendien zu vergeben.

Dr. Anita Schweiger

Quelle: Virtuelle Übergabe José Carreras-DGHO-Promotionsstipendium 2020, 5. November 2020


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