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Medizin

30. September 2020 Primäre hämophagozytische Lymphohistiozytose: Emapalumab in Phase-II/III-Studie effektiv

In der renommierten Fachzeitschrift New England Journal of Medicine wurden die Ergebnisse einer offenen klinischen Phase-II/III-Studie mit Emapalumab publiziert (1). Untersucht wurden die Wirksamkeit und Sicherheit des IFN-γ-Antikörpers als erste zielgerichtete Behandlung der therapierefraktären primären hämophagozytischen Lymphohistiozytose (pHLH) bei pädiatrischen Patienten. 70% der Patienten aus dem vorbehandelten Patientenkollektiv konnten im Anschluss einer Stammzelltransplantation zugeführt werden (1).
Therapieziel bei pHLH ist es, die Symptomatik der Patienten zu kontrollieren und so eine allogene hämapoetische Stammzelltransplantation (HSZT) zu ermöglichen. Eine Schlüsselrolle in der Pathogenese der, meist im Säuglings- und Kleinkindalter auftretenden, durch Hyperinflammation charakterisierten pHLH spielt das Zytokin IFN-γ (2). Emapalumab ist ein voll humaner monoklonaler IgG1-Antikörper, der mit hoher Affinität freies und rezeptor-gebundenes IFN- γ bindet und neutralisiert (3, 4). Der Wirkstoff befindet sich gegenwärtig im Zulassungsprozess und wäre die erste zielgerichtete Therapieoption zur Kontrolle der Hyperinflammation bei pHLH.

Basis der Zulassung: Ergebnisse der Phase-II/III-Studie (1)

Basis für den Antrag auf Zulassung ist eine im New England Journal of Medicine veröffentlichte Phase-II/III-Studie. In dieser wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Emapalumab bei 34 Patienten mit pHLH im Alter von maximal 18 Jahren (medianes Alter ca. 1 Jahr) untersucht. Bei 27 der eingeschlossenen Patienten war eine konventionelle Vortherapie nicht erfolgreich oder wurde nicht vertragen, 7 Patienten waren nicht vorbehandelt. Die geplante Behandlungsdauer mit Emapalumab von 8 Wochen konnte nach Bedarf verkürzt oder bis zu einer HSCT verlängert werden.
Der primäre Endpunkt zur Wirksamkeit, die Gesamtansprechrate (vollständiges oder partielles Ansprechen oder Verbesserung der HLH) zum Ende der 8-wöchigen Behandlung betrug 63 ü% (zweiseitiges 95%-KI: 42%; 81%) bei mittels Standarttherapie vorbehandelten Patienten und 65% in der Gesamtpopulation (zweiseitiges KI 46%; 80%). Diese Raten lagen signifikant höher als die präspezifizierte Nullhypothese von 40% (p=0,02 bzw. p=0,005) bei diesem schwer zu therapierenden Patientenkollektiv. In den beiden Gruppen konnten 70% (vorbehandelt) bzw. 65% (Gesamtpopulation) der Patienten einer HSZT zugeführt werden. Nach einer medianen Beobachtungsdauer von 11,8 Monaten lag die geschätzte 1-Jahres Überlebesrate bei 73% bzw. 69% (1). Jahr nach erfolgter Transplantation lag die Überlebensrate bei diesem Patientenkollektiv bei 90% (1).
Zudem wies Emapalumab ein im Vergleich zur Immun-Chemotherapie gutes Verträglichkeitsprofil auf. Nur 2 Patienten brachen die Studie aufgrund von Nebenwirkungen in Verbindung mit Emapalumab ab. Emapalumab war mit keinerlei Organ-Toxizität assoziiert. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (≥ 20%) waren Infektionen, Hypertonie, infusionsbedingte Reaktionen und Fieber (1). Hinsichtlich des Wirk- und Sicherheitsprofils könnte Emapalumab demnach künftig eine weitere Therapieoption, insbesondere für vorbehandelte Patienten darstellen (1).

pHLH: Selten, schnell progredient und häufig refraktär

pHLH ist, mit wenigen Fällen jährlich in Deutschland, ein sehr seltenes Syndrom. Dieses zeigt zudem eine rapide Progression, und verläuft unbehandelt in der Regel letal (5). Die Durchführung einer Studie in diesem sehr seltenem und vulnerablem Patientenkollektiv bringt Herausforderungen mit sich.
Aufgrund der Seltenheit gestaltet sich die Patientenrekrutierung schwierig.
• Da derzeit keine 2nd-Line Standarttherapie existiert, wäre eine Randomisierung ethisch nicht vertretbar.
• Ein Ausschluss von Begleitmedikationen wäre für die Patienten von Nachteil und daher nicht umsetzbar.

Ziel: Frühes Therapieansprechen

Gerade refraktäre Patienten sind auf eine effektive Behandlung angewiesen, um ein Voranschreiten der Erkrankung zu vermeiden und so eine erfolgreiche HSZT zu ermöglichen. Patienten die in Remission transplantiert werden und solche mit frühem Therapieansprechen überleben häufiger (6, 7). Entscheidend für Durchführbarkeit und Erfolg einer HSZT als einzige kurative Behandlung einer pHLH ist somit die vorausgehende Kontrolle der hyperinflammatorischen Symptomatik (Zytokinsturm).

Berücksichtigung in der Onkopedia-Leitlinie

Als eine Option zur Kontrolle der Hyperinflammation hat Emapalumab bereits Eingang in die aktuelle Onkopedia Leitlinie zur HLH mit Stand vom April 2020 (5) gefunden. Demnach kann Emapalumab bei hereditärer (primärer) HLH als „Salvage-Option“ oder auch bei Unverträglichkeit gegenüber der
Standard-Immun-Chemotherapie eingesetzt werden. Im Falle einer EU-Zulassung stünde Emapalumab als einzige für pHLH zugelassene Zweitlinien-Therapie zur Verfügung (5)

Zulassung in den USA

Von der US-amerikanischen Food & Drug Administration (FDA) wurde Emapalumab (Gamifant®) bereits im November 2018 zur Behandlung der pHLH bei erwachsenen und pädiatrischen (neugeborenen und älteren) Patienten mit refraktärer, rezidivierender oder progressiver Erkrankung oder mit Unverträglichkeit gegenüber der konventionellen HLH-Therapie zugelassen. Vor der Prüfung erhielt es den Status einer breakthrough therapy (8).
Emapalumab wird als 1-stündige intravenöse Infusion alle 3-4 Tage verabreicht. Die empfohlene Dosierung beträgt initial 1 mg/kg Körpergewicht (KG) und kann auf Basis von klinischen und Laborparametern auf bis zu 10 mg/kg KG gesteigert werden. Die Behandlung erfolgt in Kombination mit Dexamethason (5–10 mg/m2/Tag) (8).

Quelle: Sobi

Literatur:

(1) Locatelli F et al. Emapalumab in children with primary hemophagocytic lymphohistiocytosis. N Engl J Med
2020; 382: 1811-22
(2) Jordan MB et al. An animal model of hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH): CD8-T cells and interferon gamma are essential for the disorder Blood 2004; 104: 735–43
(3) Vallurupalli M et al. Emapalumab for the treatment of relapsed/refractory hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood 2019; 134(21): 1783-1786
(4) Al-Salama ZT. Emapalumab: First global approval. Drugs 2019; 79: 99–103
(5) Janka G et al. Onkopedia Leitlinie: Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH). Stand: April 2020 https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/haemophagozytische-lymphohistiozytosehlh/@@guideline/html/index.html (letzter Zugriff: 24.09.2020)
(6) Trottestam H et al. Chemoimmunotherapy for hemophagocytic lymphohistiocytosis: long-term results of the HLH-94 treatment protocol. Blood 2011; 118(17): 4577–4584
(7) George MR. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: review of etiologies and management. J Blood Med 2014; 5: 69–86
(8) Gamifant US Prescribing Information. FDA, Issued: 11/2018 https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/761107lbl.pdf (letzter Zugriff: 24.09.2020)


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