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21. Juni 2021
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PNH: Phase-III-Studie vergleicht Faktor-B-Inhibitor Iptacopan und monoklonale Anti-C5-Antikörper

Die monoklonalen Antikörper Eculizumab (ECU) oder Ravulizumab (RAV), die gegen die Komplement-Komponente 5 (C5) gerichtet sind und die intravaskuläre Hämolyse verringern, stellen den Therapiestandard bei der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie (PNH) dar. Das hämatologische Ansprechen auf diese Behandlung kann aber heterogen sein. Iptacopan, ein neuer, oraler, selektiver und potenter First-in-Class Faktor-B-Inhibitor, der sowohl die intra- als auch die extravaskuläre Hämolyse hemmt, wird nun erstmals in einer Phase-III-Studie im direkten Head-to-head-Vergleich mit den monoklonalen Antikörpern bei solchen PNH-Patienten evaluiert, die trotz Antikörper-Vorbehandlung noch an Anämie leiden. Das Studiendesign wurde im Rahmen der virtuellen EHA-Jahrestagung 2021 vorgestellt (1).
Die PNH ist eine seltene hämatologische Erkrankung, die durch eine somatische Mutation im PIG-A-Gen auf Ebene der pluripotenten hämatopoetischen Stammzelle des Knochenmarks verursacht wird. Klinisch ist die PNH durch die Trias aus hämolytischer Anämie, Thrombophilie und Zytopenie gekennzeichnet. Therapie der Wahl bei der hämolytischen PNH sind die monoklonalen Antikörper Eculizumab oder Ravulizumab, die gegen C5 gerichtet sind und die intravaskuläre Hämolyse hemmen, thromboembolische Ereignisse vermindern und auch das Langzeitüberleben der Patienten verbessern. Allerdings bleiben 20 bis 50% der Patienten trotz dieser Therapie wegen der nach wie vor vorhandenen extravaskulären Hämolyse transfusionsabhängig und weitere 20 bis 40% zeigen eine verschieden stark ausgeprägte Anämie. Iptacopan ist ein neuer, oraler, selektiver und potenter First-in-Class Faktor-B-Inhibitor, der sowohl die intra- als auch die extravaskuläre Hämolyse blockiert. Nachdem Iptacopan bereits in einer Phase-II-Studie seine Wirksamkeit im Hinblick auf die Normalisierung verschiedener hämolytischer Marker und ein Überwinden der Anämie bei der PNH bei guter Verträglichkeit gezeigt hatte (2), wird nun eine Phase-III-Studie aufgelegt. Sie evaluiert erstmals bei erwachsenen PNH-Patienten, die trotz vorheriger Anti-C5-Antikörpertherapie weiterhin an Anämie leiden, die Monotherapie mit Iptacopan im direkten Head-to-Head-Vergleich mit einer Weiterführung der monoklonalen Anti-C5-Antikörpertherapie (1).

Wie Dr. Antonio M. Risitano, Neapel, Italien, und Kollegen in einem Abstract beim EHA 2021 berichteten, umfasst die APPLY-PNH-Studie (NCT04558918) zunächst eine Screening-Periode von ≤ 8 Wochen, in der alle Patienten die monoklonalen Antikörper erhalten. Dann folgt eine offene, aktiv kontrollierte Studienphase von 24 Wochen, in der die Patienten randomisiert (8:5) entweder auf eine Iptacopan-Monotherapie (200 mg oral BID) umgestellt werden oder die Antikörpertherapie weiterführen. Nach Abschluss dieser Phase erhalten alle Patienten die Möglichkeit, die Iptacopan-Monotherapie weiterzuführen oder in diesen Behandlungsarm zu wechseln.

Eingeschlossen in die Studie werden Patienten mit bestätigter PNH-Diagnose und noch bestehender Anämie (mittlerer Hb < 10 g/dl), die trotz 6-monatiger Behandlung mit ECU oder RAV vor der Randomisierung weiter besteht. Koprimäre Endpunkte sind der anhaltende Anstieg der Hb-Werte gegenüber dem Ausgangswert um ≥ 2 g/dl zwischen Tag 126 und Tag 168 sowie der Anstieg des Hb-Spiegels auf ≥ 12 g/dl zwischen Tag 126 und Tag 168 – beides ohne Erythrozyten-Transfusionen in diesem Zeitraum. Dabei werden die Patienten nach Alter, Geschlecht und HB-Werten bei Therapiebeginn stratifiziert. Wichtige sekundäre Endpunkte sind Transfusionsfreiheit zwischen Tag 14 und Tag 168, die Veränderung der Hb-Werte gegenüber Baseline, die Retikulozytenzahl sowie die Sicherheit der Therapie. Zudem werden im Rahmen der Studie Patient Reported Outcomes (PRO) und Daten zur Lebensqualität auf Basis der Fragebögen PGI-S, EORTC QLQ-C30, EQ-5D-5L erhoben. Darüber hinaus werden die Patienten mittels des FACIT-Fatigue Scores Auskünfte über ihre subjektiv wahrgenommene Fatigue geben.

Dr. Claudia Schöllmann

Quelle: Virtuelle Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) vom 9.-17. Juni 2021

Literatur:

(1) Risitano AM et al. PH3 study of efficacy and safety of iptacopan (LNP023), an oral complement factor B-Inhibitor, in pts with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and residual anemia despite Anti-C5 antibody treatment. EHA 2021, Abstract PB1476.
(2) Jang JH et al. First-line treatment of PNH patients with iptacopan leads to rapid an durable hemoglobin increase by controlling both intra- and extravascular hemolysis. EHA 2021, Abstract S173 und Oral Presentation.


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