Phase-I-Daten zu Asciminib bei CML und T315I-Mutation
Der STAMP-Inhibitor Asciminib sorgt für eine dauerhafte molekulare Reaktion bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) und T315I-Mutation. Auf dem ASH 2020 wurden primäre Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse aus einer Phase-I-Studie präsentiert.
Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) sind eine wirksame Therapie bei CML. Allerdings stellt die Therapieresistenz durch Punktmutationen in der ABL-Kinase-Domäne, insbesondere die T315I-Mutation, eine klinische Herausforderung dar. Die T315I-Mutation verursacht Resistenz gegen alle zugelassenen ATP-kompetitiven TKI mit Ausnahme von Ponatinib und ist mit signifikant schlechteren klinischen Ergebnissen verbunden. Die Anwendung von Ponatinib ist jedoch bei vielen Patienten durch sein Sicherheitsprofil eingeschränkt. Asciminib hat einen ausgeprägten Wirkmechanismus und ist der erste STAMP-Inhibitor (Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket) seiner Klasse. Asciminib zeigte klinische Aktivität bei stark vorbehandelten CML-Patienten mit oder ohne Mutationen, mit vielversprechender Wirksamkeit bei Patienten mit T315I-Mutationen, einschließlich solcher, die gegen Ponatinib resistent oder intolerant sind.
In diese Phase-I-Studie wurden erwachsene CML-Patienten in der chronischen (CP) oder akzelerierten Phase (AP) eingeschlossen, die gegenüber mehr als 2 TKI resistent/intolerant waren. Patienten mit einer T315I-Mutation kamen nach Erhalt ≥ 1 TKI in Frage, wenn keine andere wirksame Therapie verfügbar war. Patienten mit unkontrollierten Herz-Kreislauf-Erkrankungen wurden ausgeschlossen. T315I-mutierte Patienten wurden in Phase 1 unterschiedlichen Dosisniveaus zugeordnet, und 200 mg 2x täglich wurde für die Kohortenexpansion ausgewählt.
Ergebnisse:
Insgesamt 52 Patienten mit T315I -Mutation erhielten Asciminib 200 mg BID. Zum Daten-Cutoff waren noch 35/52 Patienten in Behandlung (67,3%) fortgesetzt; 17 (32,7%) brachen die Behandlung ab, die Mehrheit (10 [19,2%]) aufgrund von ärztlicher Entscheidung abbrach, hauptsächlich wegen unbefriedigenden Ansprechens. Von den noch in Behandlung befindlichen Patienten erhielten 31/35 (88,6%) eine Behandlung für > 48 Wochen. Die mittlere Expositionsdauer betrug 68,4 Wochen (Bereich, 2-175 Wochen) und die mittlere Dosisintensität 399,0 mg/Tag (Bereich, 188-400 mg/Tag). Von den auswertbaren Patienten, die zu Beginn der Studie nicht auf molekularer Ebene ansprachen (MMR), erreichten 23/49 (46,9%) eine MMR und 21 dieser Responder waren zum Zeitpunkt des Daten-Cutoffs noch in MMR; 40,8%, 42,9%, 44,9% und 46,9% hatten eine MMR von 24, 48, 72 bzw. 96 Wochen. Die geschätzte Kaplan-Meier-Rate einer dauerhaften ersten MMR unter denjenigen, die die MMR erreichten, betrug 87% (95% CI, 68,4-100,0) bei 96 Wochen und blieb bis 144 Wochen unverändert.
Die mediane Zeit bis zur MMR betrug 12,1 WK (Bereich, 4-84 WK). Nach 24 Wochen erreichten 57,1% der Ponatinib-naiven Patienten und 28,6% der mit Ponatinib vorbehandelten Patienten eine MMR. 3 weitere PTS erreichten nach 24 Wochen die MMR (darunter 2 Ponatinib-naive). Die geschätzte kumulative MMR-Rate zu Woche 60 stieg auf 66% bzw. 32% bei Ponatinib-naiven und Ponatinib-vorbehandelten Patienten. Von 26 Patienten die keine MMR erreichten, wiesen 3 zu Studienbeginn zusätzliche Mutationen (E255K, E355G, F359I) auf und 6 entwickelten nach Studienbeginn neue Mutationen (F359I, A337T/F359V, M351T, M244V, E453Q). Von 2 Patienten, die ihre MMR verloren, hatte einer eine neue F359V-Mutation. Von den auswertbaren Patienten ohne MMR zu Beginn der Studie erreichten 13/49 (26,5%) und 10/49 (20,4%) eine MR4 bzw. MR4,5.
Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (AEs) traten bei 45/52 Patienten (86,5%) auf und waren hauptsächlich von geringem Schweregrad; Grad ≥ 3 UE hatten 32,7%. Schwerwiegende AEs aller Grade hatten 23,1%, wobei 3,8% als behandlungsbedingt galten. Es wurden keine Todesfälle während der Behandlung gemeldet. AEs nach der Behandlung, die zum Abbruch der Behandlung führten, wurden bei 4 Patienten (7,7%; Progress, Thrombozytose Grad 2, Lipaseerhöhung Grad 3 und Panzytopenie Grad 4, jeweils 1 Patient) gemeldet. Dosisreduktionen und -unterbrechungen wurden bei 21 (40,4%) bzw. 22 (42,3%) Patienten berichtet (Reduktion und/oder Unterbrechung in insgesamt 29 Patienten); sie waren hauptsächlich auf AEs zurückzuführen (13 [25,0%] bzw. 18 [34,6%] pts). Die häufigsten AEs von besonderem Interesse (die in ≥ 10% auftraten) waren gastrointestinale Toxizität (48,1%), Überempfindlichkeit (26,9%), Myelosuppression (25,0%), Pankreastoxizität (25,0%), Hepatotoxizität (23,1%), Thrombozytopenie (21,2%), Blutungen (17,3%), Leukopenie (15,4%) sowie Ödeme (13,5%). Ischämischer Schlaganfall und periphere arterielle Verschlusskrankheit wurden bei jeweils einem Patienten berichtet, beide hatten eine kardiovaskuläre Grunderkrankung.
Schlussfolgerungen:
Die Monotherapie mit Asciminib 200 mg BID zeigte weiterhin ein günstiges Sicherheitsprofil und klinische Wirksamkeit bei Patienten mit CML-CP/AP, die die T315I-Mutation beherbergen, wobei bei fast der Hälfte der Patienten eine dauerhafte MMR beobachtet wurde. Asciminib ist eine vielversprechende therapeutische Option für Patienten mit CML in CP/AP mit T315I-Mutation, einschließlich derjenigen, bei denen die Ponatinib-Behandlung versagt hat.
