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Medizin
19. September 2016

EU-Zulassung für Pembrolizumab zur Behandlung des vortherapierten fortgeschrittenen NSCLC mit PD-L1 exprimierenden Tumoren

Die Europäische Kommission hat die Zulassung für Pembrolizumab (KEYTRUDA®), den  Anti-PD-1 (Programmed Cell Death 1 Protein)-Inhibitor in der Dosierung von 2 mg/kg Körpergewicht (KG) alle 3 Wochen für die Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC, Non Small Cell Lung Cancer) mit PD-L1 (Programmed Cell Death-Ligand 1) exprimierenden Tumoren nach vorheriger Chemotherapie bei Erwachsenen erteilt. Patienten mit EGFR(A)- oder ALK(B)-positiven Tumormutationen sollten bereits eine für diese Mutation zugelassene Therapie erhalten haben, bevor eine Behandlung mit Pembrolizumab begonnen wird. Die Europäische Kommission hat die Marktzulassung für KEYTRUDA® in allen 28 Mitgliedstaaten der Europäischen Union erteilt.
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Die Zulassung basiert auf den Ergebnissen der KEYNOTE-010-Studie, in der Pembrolizumab im Vergleich zur Standard-Chemotherapie eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS, Overall Survival) erzielt hat.
 
"Das fortgeschrittene nicht-kleinzellige Lungenkarzinom ist eine der häufigsten und zugleich aggressivsten Tumorarten. Diese Zulassung markiert einen bedeutenden Meilenstein für die Therapie von Patienten in Europa", erläuterte Dr. Roger Dansey, Senior Vice President und Therapeutic Area Head, Oncology Late-Stage Development, Merck Research Laboratories von Merck & Co., Inc., Kenilworth, USA, in Deutschland bekannt als MSD SHARP & DOHME GMBH. "In der zulassungsrelevanten Studie KEYNOTE-010 erzielte Pembrolizumab bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom mit PD-L1 exprimierenden Tumoren, deren Erkrankung unter der Erstlinientherapie progredient gewesen ist, eine Verlängerung des Gesamtüberlebens im Vergleich zu Patienten, die mit einer traditionellen Chemotherapie behandelt wurden.
 
"Der Überlebensvorteil von Pembrolizumab bei vorbehandelten Patienten mit positiver PD-L1-Tumorexpression ist vielversprechend", erklärte Prof. Dr. Martin Reck, LungenClinic Großhansdorf. "Für die Therapie von Patienten mit zuvor behandeltem fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom mit PD-L1 exprimierenden Tumoren besteht ein hoher medizinischer Bedarf. Mit der aktuellen Zulassung verfügen wir nun über eine neue, personalisierte Behandlungsoption, die sich auf einen Biomarkertest zur Identifizierung der Patienten stützt, die am wahrscheinlichsten von dieser Therapie profitieren," sagte Prof. Dr. Reinhard Büttner, Institut für Pathologie, Uniklinik Köln.
 
KEYNOTE-010

KEYNOTE-010 ist eine weltweite, unverblindete, randomisierte, zulassungsrelevante Phase-II/III-Studie, die Pembrolizumab in zwei Dosierungen (2 mg/kg KG oder 10 mg/kg* KG alle drei Wochen) mit dem chemotherapeutischen Standard Docetaxel (75 mg/m2 alle drei Wochen) vergleicht. Insgesamt wurden 1.033 Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit und ohne Plattenepithel-Histologie sowie positiver PD-L1-Tumorexpression untersucht, die eine Tumorprogression nach einer Platin-haltigen systemischen Chemotherapie aufgewiesen haben.

Die primären Endpunkte waren das OS und das progressionsfreie Überleben (PFS, Progression Free Survival). Diese wurden bei Patienten mit positiver PD-L1-Tumorexpression von ≥ 1% (definiert als Tumor Proportion Score, TPS(C)) untersucht sowie bei Patienten, deren Tumoren eine hohe PD-L1-Tumorexpression (TPS ≥ 50%) aufwiesen.

Im gesamten Studienkollektiv (Patienten mit positiver PD L1 Tumorexpression, TPS ≥ 1%) zeigten beide Dosierungen von Pembrolizumab im Vergleich zu Docetaxel eine signifikante Verlängerung des OS. Insbesondere zeigte sich unter Pembrolizumab in der Dosierung 2 mg/kg KG eine Verbesserung des OS um 29% (HR: 0,71; p<0,001; 95%-KI: 0,58-0,88) und um 39% in der Dosierung 10 mg/kg* KG (HR: 0,61; p<0,001; 95 %-KI: 0,49-0,75) verglichen mit Docetaxel. Das mediane OS betrug 10,4 Monate (95%-KI: 9,4-11,9) bzw. 12,7 Monate (95%-KI: 10,0-17,3) unter Pembrolizumab verglichen mit 8,5 Monaten unter Docetaxel (95 %-KI: 7,5-9,8).

Bei Patienten, deren Tumoren eine hohe PD-L1-Tumorexpression aufwiesen (TPS ≥ 50 %), zeigte sich unter beiden Pembrolizumab-Dosierungen eine signifikante Verlängerung des OS im Vergleich zu Docetaxel. Insbesondere verbesserte sich unter Pembrolizumab das OS in der Dosierung 2 mg/kg KG um 46 % (HR:0,54, p<0,001; 95 %-KI: 0,38-0,77) und in der Dosierung 10 mg/kg* KG um 50 % (HR:0,50, p<0,001; 95 %-KI: 0,36-0,70) verglichen mit Docetaxel. Das mediane OS betrug unter Pembrolizumab (2 mg/kg KG bzw. 10 mg/kg* KG) 14,9 Monate (95 %-KI: 10,4-NR4) bzw. 17,3 Monate (95 %-KI: 11,8-NR(D)) im Vergleich zu 8,2 Monaten unter Docetaxel (95 %-KI: 6,4-10,7).
 
Im gesamten Studienkollektiv (Patienten mit positiver PD L1 Tumorexpression, TPS ≥ 1 %) betrug das mediane PFS bei den mit Pembrolizumab (2 mg/kg KG bzw. 10 mg/kg* KG) behandelten Patienten 3,9 Monate (95 %-KI: 3,1-4,1) bzw. 4,0 Monate (95 %-KI: 2,6-4,3) verglichen mit 4,0 Monaten unter Docetaxel (95 %-KI: 3,1-4,2). Pembrolizumab reduzierte numerisch das Risiko für Tumorprogression oder Tod (PFS) im gesamten Studienkollektiv in beiden Dosierungen (HR: 0,88 [95-KI: 0,73-1,04] für 2 mg/kg KG; HR: 0,79 [95-KI: 0,66-0,94] für 10 mg/kg* KG). Die Ergebnisse für das PFS waren im gesamten Studienkollektiv (TPS ≥ 1%) für beide Pembrolizumab-Dosierungen nicht signifikant.
Patienten mit hoher PD-L1-Tumorexpression (TPS ≥ 50%) zeigten unter Pembrolizumab eine signifikante Verlängerung des PFS im Vergleich zu Docetaxel (HR:0,58 [95%-KI: 0,43-0,77, p<0,001] für 2 mg/kg KG; HR: 0,59 [95 %-KI: 0,45-0,78, p<0,001] für 10 mg/kg* KG). Das mediane PFS, der mit Pembrolizumab (2 mg/kg KG bzw. 10 mg/kg* KG) behandelten Patienten, betrug 5,2 Monate (95 %-KI: 4,0-6,5) bzw. 5,2 Monate (95 %-KI: 4,1-8,1) verglichen mit 4,1 Monaten unter Docetaxel (95 %-KI: 3,6-4,3).
 
Die Sicherheitsanalyse, die der europäischen Zulassung für Pembrolizmab zugrunde liegt, basiert auf den kombinierten Daten von 2.799 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom oder NSCLC über drei Dosierungen (2 mg/kg KG alle drei Wochen oder 10 mg/kg* KG alle zwei oder drei Wochen) aus den Studien KEYNOTE-001, KEYNOTE-002 und KEYNOTE-010. Die häufigsten Nebenwirkungen (> 10 %) unter Pembrolizumab waren Müdigkeit/Erschöpfung (24%), Hautausschlag (19%), Pruritus (18%), Diarrhö (12%), Übelkeit (11%) und Arthralgie (10%). Die Mehrheit der berichteten Nebenwirkungen waren vom Schweregrad 1 oder 2. Die schwersten Nebenwirkungen waren immunvermittelte Nebenwirkungen und schwere infusionsbedingte Reaktionen.
 
"Wir freuen uns sehr, dass uns in der Europäischen Union ab sofort eine neue Therapieoption für bestimmte Patienten mit nicht-kleinzelligem fortgeschrittenem Lungenkarzinom mit PD-L1 exprimierenden Tumoren zur Verfügung steht, die zuvor nicht auf eine Chemotherapie angesprochen haben", sagte Stefania Vallone, Präsidentin, Lung Cancer Europe. "Das Lungenkarzinom ist nach wie vor eine der häufigsten Todesursachen weltweit. Diese Zulassung, die einen Meilenstein darstellt, unterstreicht die Relevanz und unser Engagement, weiterhin innovative Therapien zu entwickeln, damit betroffene Patienten davon profitieren können."
 
*Die empfohlene Dosis gemäß Fachinformation beträgt 2 mg/kg Körpergewicht alle drei Wochen.

A EGFR: epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor (epidermal growth factor receptor)
B ALK: anaplastische Lymphomkinase (anaplastic lymphoma kinase)
C TPS: Tumor Proportion Score, prozentualer Anteil PD-L1-positiver Tumorzellen einer Gewebeprobe, basierend auf dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit
D NR: not reached

Quelle: MSD


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