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Medizin

04. Juni 2017 Pembrolizumab-Monotherapie zeigt Wirksamkeit bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom

Nachdem bereits am Samstag beim 53. ASCO-Meeting die positiven Teilergebnisse der Phase-II-Studie KEYNOTE-059 (Kohorte 2) in einer Poster-Session präsentiert wurden, die Pembrolizumab in Kombination mit 5-FU und Cisplatin bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom geprüft hatte (1), wurden in einer Oral Abstract Session die Ergebnisse der Kohorte 1 vorgestellt. Hier wurde Pembrolizumab bei mehrfach vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom als Monotherapie eingesetzt (2, 3). Unter der Immuntherapie zeigte sich eine ermutigende Wirksamkeit bei handhabbarem Sicherheitsprofil, insbesondere bei Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren.
Die Kohorte 2 umfasste 259 Patienten mit rezidiviertem oder metastasiertem Adenokarzinom des Magens, die eine Vorbehandlung mit mindestens 2 Chemotherapie-Regimen erhalten hatten und in gutem Allgemeinzustand waren (ECOG-Performance Status 0 bis 1). Wie Prof. Charles S. Fuchs, New Haven/CT, USA, in Chicago berichtete, erhielten die Patienten 200 mg Pembrolizumab (KEYTRUDA®) alle 3  Wochen über maximal 2 Jahre oder bis zum Progress oder unakzeptabler Toxizität. Als PD-L1+ wurden diejenigen Patienten definiert, die in mindestens 1% der Tumor- oder Stromazellen den Liganden PD-L1 exprimierten. Primäre Studienendpunkte waren die Gesamtansprechrate (ORR gemäß RECIST 1.1-Kriterien) sowie die Sicherheit und Verträglichkeit, sekundäre Endpunkte die Dauer des Ansprechens, das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS).

Nach einer mittleren Follow-up-Zeit von 5,8 Monaten betrug die ORR der Gesamtpopulation, welche komplette und partielle Remissionen umfasste, 11,6% (95% KI 8,0-16,1). Bei den PD-L1+ Patienten wurde eine ORR von 15,5% (95% KI, 10,1-22,4) mit  2,0% kompletten und  13,5% partiellen Remissionen dokumentiert. Bei den PD-L1- Patienten lagen die erreichten Ansprechraten niedriger: 6,4% sprachen auf die Behandlung an mit 2,8% kompletten und 3,7% partiellen Remissionen.

Die mittlere Dauer des Ansprechens betrug laut Fuchs bei allen Patienten 8,4 Monate, bei den PD-L1+ Patienten 16,3 Monate und bei den PD-L1- Patienten 6,9 Monate. Patienten, die Pembrolizumab als Drittlinien-Therapie erhalten hatten, sprachen deutlich länger an (16,4 Monate) als Patienten, die den Checkpoint-Inhibitor erst in der Viert-Linie erhalten hatten (6,4 Monate). Besonders gut war das Ansprechen bei PD-L1+ Patienten, die eine Drittlinien-Immuntherapie mit Pembrolizumab erhalten hatten (n=75): Bei ihnen betrug die mediane ORR 22,7% (95% KI 13,8-33,8), während die ORR bei PD-L1- Patienten unter gleichen Bedingungen etwa um dem Faktor 3 schlechter war (8,6%).

Interessanterweise zeigten die Patienten, die eine ausgeprägte Mikrosatelliten-Instabilität aufwiesen (n=7), ein exzellentes Ansprechen auf die Behandlung mit einer medianen ORR von 57,1%. Zudem zeigte sich eine positive Assoziation zwischen einer erhöhten Tumor-T-Zell-Inflammation im Microenvironment, gemessen anhand einer 18-Genexpressionssignatur, und einem verbesserten Ansprechen auf Pembrolizumab (p=0,014). Eine erste Analyse von Überlebensdaten ergab laut Fuchs ein medianes PFS für alle Patienten von 2,0 Monaten, ein medianes OS von 5,6 Monaten und eine 12-Monats OS-Rate von 23,4%.

Nebenwirkungen ab Grad 3 traten bei 16,6% der Patienten auf, mit Anämie (2,7%) und Fatigue (2,3%) als den häufigsten unerwünschten Effekten. Immunvermittelte Nebenwirkungen ab Grad 3 wurden bei 4,6% der Patienten dokumentiert. Bei 2 Patienten führten die Nebenwirkungen zum Therapieabbruch, bei zwei Patienten wurde ein fataler Ausgang dokumentiert (akute Niereninsuffizienz, Pleuraerguss).

Fuchs folgerte aus den Daten dieser großen Phase-II-Studie, dass eine Pembrolizumab Monotherapie bei mehrfach vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom eine ermutigende Wirksamkeit bei handhabbarem Sicherheitsprofil zeigt. Dies gelte in besonderem Maße für Patienten mit PD-L1+-Tumoren. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Pembrolizumab werden nun auch in früheren Therapie-Linien bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom geprüft, betonte Fuchs.

Red.

Quelle: ASCO 2017

Literatur:

(1) Bang Y-J et al. KEYNOTE-059 cohort 2: Safety and efficacy of pembolizumab (pembro) plus 5-Fluorouracil (5-FU) and cisplatin for first-line (1L) treatment of advanced gastric cancer. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4012)
(2) Fuchs CS et al. KEYNOTE-059 cohort 1: Efficacy and safety of pembrolizumab (pembro) monotherapy in patients with previously treated advanced gastric cancer. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4003)
(3) Fuchs CS et al. Vortrag im Rahmen der Oral Abstract Session „Gastrointestinal (noncolorectal) Cancer, ASCO 2017, 04. Juni 2017


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