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Medizin

29. September 2019 Pembrolizumab-Monotherapie beim vorbehandelten mTNBC: Klarer Trend zu verbessertem Überleben mit zunehmender PD-L1-Expression

Nachdem Phase-II-Studien eine ermutigende Antitumor-Aktivität des Immuncheckpoint-Inhibitors Pembrolizumab (KEYTRUDA®) beim metastasierten triple-negativen Mammakarzinom (mTNBC) bei guter Verträglichkeit gezeigt hatten, wurde in der Folge die Phase-III-Studie KEYNOTE-119 aufgelegt. Sie evaluiert die Wirksamkeit und Sicherheit einer Pembrolizumab-Monotherapie in der Zweit- oder Drittlinienbehandlung vorbehandelter Patientinnen mit mTNBC im Vergleich zu einer Chemotherapie nach Wahl des behandelnden Arztes. Dr. Javier Cortés, Madrid, Spanien, stellte die Ergebnisse im Rahmen des ESMO-Kongresses 2019 in Barcelona, Spanien, vor (1).
TNBC macht unter den jährlichen Neudiagnosen circa 10-15% aller Mammakarzinome aus (2). Die Erkrankung stellt therapeutisch eine Herausforderung dar, weil einerseits Targetstrukturen für zielgerichtete Therapien fehlen und der Tumor andererseits bei lokalem Wiederauftreten und/oder Metastasierung schnell resistent gegenüber einer Chemotherapie wird. Das TNBC gilt daher aus gutem Grund als Hochrisikoerkrankung. Die Chemotherapie ist die Therapie der Wahl in der metastasierten Situation. Aufgrund der erhöhten Mutationsfrequenz des TNBC im Vergleich zu anderen Subtypen des Mammakarzinoms gilt die Erkrankung als Kandidat für die Wirksamkeit einer Immuncheckpoint-Blockade.

Nachdem Pembrolizumab bereits in den Studien KEYNOTE-12 und -86 eine ermutigende Anti-Tumor-Aktivität beim mTNBC bei gut handhabbarem Sicherheitsprofil gezeigt hatte, wurde die Phase-III-Studie KEYNOTE-119 aufgelegt. Sie untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit einer Pembrolizumab-Monotherapie bei vorbehandelten Patientinnen mit metastasiertem TNBC im Vergleich zu einer Chemotherapie nach Wahl des behandelnden Arztes. Eingeschlossen wurden 600 Patientinnen mit mTNBC, die mind. ein bis zwei systemische Vortherapien mit einem Anthrazyklin und/oder Taxan absolviert hatten. Nach 1:1 Randomisierung erhielten die Frauen entweder Pembrolizumab (200 mg alle 3 Wochen) oder eine Mono-Chemotherapie nach Wahl des Arztes – entweder Capecitabin, Eribulin, Gemcitabin oder Vinorelbin. Die Behandlung wurde für maximal 35 Zyklen, bis zum Progress oder zum Auftreten einer unzumutbaren Toxizität fortgesetzt. Primärer Studienendpunkt war das Gesamtüberleben (OS) in der Gesamtpopulation und stratifiziert nach der PD-L1-Expression, sekundäre Endpunkte umfassten das progressionsfreie Überleben (PFS), die Gesamtansprechrate (ORR) und die Dauer des Ansprechens.

Wie Cortés berichtete, wurde der primäre Studienendpunkt nicht erreicht (1). Die Immuntherapie war der Chemotherapie im Zweit- oder Drittliniensetting dieser Studie hinsichtlich des OS bei der Gesamtpopulation der Patientinnen (Intention to treat-(ITT)-Population) nicht signifikant überlegen (HR=0,96). Allerdings habe sich ein „klarer Trend“ im Hinblick auf ein verbessertes OS bei Patientinnen mit höherer PD-L1-Expression gezeigt. So lagen die HR für das OS bei Patientinnen mit einem combined positive Score (CPS) ≥ 1 bei 0,86, bei einem CPS ≥ 10 bei 0,78 und bei einem CPS ≥ 20 (explorativer Endpunkt) sogar bei 0,58. Für das PFS war dieser Trend ebenfalls feststellbar (HR für ITT, CPS ≥ 1, CPS ≥ 10, CPS ≥ 20: 1,60, 1,35, 1,14, 0,76), außerdem für die ORR als weiteren relevanten klinischen Wirksamkeitsendpunkt (Pembrolizumab im Vergleich zur Chemotherapie bei ITT, CPS ≥ 1, CPS ≥ 10, CPS ≥ 20: 9,6% v. 10,6%, 12,3% vs. 9,4%, 17,7% vs. 9,2%, 26,3% vs. 11,5%). Das Ansprechen auf die Immuntherapie hielt zudem länger an als das Ansprechen auf die Chemotherapie, betonte Cortés.

Auch im Hinblick auf die Verträglichkeit konnte die Immuntherapie im Vergleich zur Chemotherapie punkten. Cortés betonte, dass die Inzidenz von Nebenwirkungen aller Grade und insbesondere von Nebenwirkungen ab Grad 3 in der Pembrolizumab-Gruppe deutlich geringer war (Nebenwirkungen ab Grad 3: 34,6% unter Pembrolizumab vs. 49,0% unter Chemotherapie). Die Immuntherapie führte auch seltener zu Dosisverminderungen oder zum Abbruch der Medikation.

All dies sind laut Cortez "hoffnungsvolle Ergebnisse für betroffene vorbehandelte Patentinnen mit mTNBC in einer schwierigen Therapiesituation, auch wenn die KEYNOTE-119 in der primären Analyse formal eine negative Studie ist."

CS

Quelle: ESMO 2019

Literatur:

(1) Cortés J et al. KEYNOTE-119: Phase 3 Study of Pembrolizumab (Pembro) Versus Single-Agent Chemotherapy (Chemo) for Metastatic Triple-Negative Breast Cancer (mTNBC). ESMO 2019, Abstract #LBA21
(2) Gluz O et al. Ann Oncol 2009; 20: 1913–27


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