Pembrolizumab für Mikrosatelliten-instabiles metastasiertes Kolorektalkarzinom zugelassen

In der S3-Leitlinie wird bei Kolorektalkarzinomen vor jeder Therapieeinleitung die molekular-pathologische Untersuchung der Tumoren empfohlen, die eine Analyse des RAS- und BRAF- und Mikroinstabilitäts-Status umfasst. Etwa 5% der mKRK weisen eine MSI-H/MMRD auf. Manche zeigen gleichzeitig eine RAS- oder BRAF-Mutation, berichtete Prof. Sebastian Stintzing, Charité Berlin. Eine MSI-H/MMRD ist in metastasierten Stadien ein prognostisch ungünstiger Faktor. Nach der retrospektiven Subgruppenanalyse der CALGB 80405-Studie (2) haben Patienten mit MSI-H mKRK ein medianes PFS von 6,6 Monaten vs. 11,0 Monate bei Mikrosatelliten-stabilen mKRK. Auch die FIRE-3-Studie (3) lieferte einen Hinweis auf ein kürzeres medianes PFS bei Patienten mit MSI-H mKRK im Vergleich zu den Mikrosatelliten-stabilen (7,4 vs. 10,3 Monate).

Design der KEYNOTE-177

Bei KEYNOTE-177 (1) handelt es sich um eine Erstlinien-Therapiestudie. In einer 1:1-Randomisation wurde Pembrolizumab (200 mg q3w) als Monotherapie gegenüber einer Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes verglichen. Diese bestand entweder aus mFOLFOX6 oder FOLFIRI, jeweils mit oder ohne Bevacizumab oder Cetuximab. Behandelt wurde standardmäßig bis zur Progression oder Auftreten nicht tolerierbarer Toxizität. Ein Cross-over war erlaubt. Primäre Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS) nach RECIST-Kriterien und das Gesamtüberleben (OS), die sekundären Endpunkte das Ansprechen (ORR = overall response rate) und die Sicherheit.

Signifikante Verbesserung des PFS

Pembrolizumab zeigte gegenüber Standardtherapie eine klinisch relevante und statistisch signifikante Verbesserung des primären Endpunktes PFS, sagte Stintzing. Im Pembrolizumab-Arm lag das mPFS bei 16,5 Monaten versus 8,2 Monate im Chemotherapie-Arm (HR: 0,60; 95 % CI: 0,45–0,80; p=0,0002). Eine 2-Jahres-PFS-Rate von 48% mit Pembrolizumab vs. 18,6% im Kontroll-Arm zeigt sehr deutlich, was dies für die langfristige Prognose der Patienten bedeutet, betonte Stintzing.

Signifikant höheres Ansprechen

Das Tumoransprechen war signifikant höher im Pembrolizumab-Arm gegenüber dem Standard-Arm (ORR 43,8% vs. 33,1%; p=0,0275). 11% der Patienten erzielten mit Pembrolizumab sogar eine komplette Remission (CR) versus 3,9% der Patienten mit Chemotherapie (4). Die mediane Dauer des Ansprechens war mit Pembrolizumab noch nicht erreicht und betrug 10,6 Monate mit Standard-Therapie. Auffällig ist, dass die Pembrolizumab-Responder sehr lange stabil bleiben, sagte Stintzing. 83% der Responder hatten auch nach 24 Monaten noch keine Progression im Vergleich zu 35% der Patienten mit Chemotherapie.

Deutlich weniger Toxizitäten als unter Chemotherapie

Klinisch relevante Therapie-bedingte Grad 3 oder höhergradige Toxizitäten waren deutlich seltener unter Pembrolizumab als unter Chemotherapie aufgetreten (22% vs. 66%) (4). Immuntherapie-assoziierte ≥ Grad 3 Nebenwirkungen beliefen sich mit Pembrolizumab auf 9%, was den Beobachtungen aus anderen Studien entsprach (5).

Verbesserte Lebensqualität
 
Neben der deutlich höheren Wirksamkeit und des günstigeren Toxizitätsprofils von Pembrolizumab gegenüber der Standardchemotherapie ist eine wesentlicher Faktor der Einfluss auf die Lebensqualität, hob Stintzing hervor. Etwa 90% der Patienten haben die Standardfragebögen zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität ausgefüllt (EORTC QLQ-C30 Funktionsskalen und EORTC QLQ-C30 Symptomskalen) und es zeigte sich, dass sich die meisten Tumor-bedingten Einschränkungen unter Pembrolizumab verbesserten, während sie sich unter der Chemotherapie in den meisten Fällen verschlechterten (6). Die Verbesserung der Lebensqualität unter Pembrolizumab war konstant über die gesamte Beobachtungszeit von 45 Wochen. Die Zeit bis zur Verschlechterung der Lebensqualität unter der Immuntherapie war signifikant länger als mit Standard-Chemotherapie.

OS-Daten noch nicht publiziert

Die Daten zum Gesamtüberleben (OS) wurden noch nicht publiziert. Die Studie wird bezüglich des OS bis zum Erreichen von 190 OS-Ereignissen verblindet bleiben oder bis zu 12 Monate nach der 2. Interimsanalyse. Die Cross-over-Rate beträgt geschätzte 60%, sagte Stintzing, was den Unterschied im Gesamtüberleben verringern kann.

Überzeugende Daten zu Wirksamkeit, Toxizität und Lebensqualität sprechen für den Einsatz von Pembrolizumab als neue Standardtherapie im Rahmen der Erstlinientheapie des MSI-H mKRK, so das Fazit von Stintzing.

Voraussetzung: Bestimmung des Mikrosatellitenstatus

Voraussetzung für den Einsatz von Pembrolizumab bei Patienten mit mKRK ist die Bestimmung des Mikrosatellitenstatus. Damit erhält der MSI/MMRD Biomarker eine breite klinische und prädiktive Bedeutung, sagte Prof. Josef Rüschoff, Kassel. Mikrosatelliten DNA sind tausendfach im Genom verteilte einfach-repetitive DNA Nukleotid-Abfolgen. Fehlpaarungen (Mismatches) treten häufig bei Zellteilung auf. Für die Behebung dieser „Mismatches“ sind die Mismatch-Reparatur-(MMR) Proteine zuständig – relevant sind MSH2, MSH6, MLH1 und PMS2. Als Folge dieses Verlustes werden die Mismatches nicht repariert. Der Verlust eines der Reparatur-Proteine im Rahmen der Karzinogenese lässt sich immunhistochemisch nachweisen. Der MSI-Nachweis erfolgt durch DNA-Analyse mittels PCR. Beide Tests erfassen somit das gleiche Phänomen.
Wie Rüschoff berichtete, wurde inzwischen ein kosten- und zeiteffektiver Testalgorithmus erarbeitet, der möglichst schon bei der Erstdiagnose zum Einsatz kommen sollte. Biopsien sind gut geeignet für den MMRD-Nachweis, erklärte Rüschoff. Am Gewebeschnitt sind auch kleinste Tumorpartikel gut beurteilbar, die für PCR/MSI-Analyse oft ungeeignet sind.
Aktuell wird ein zentrales Befundmonitoring eingeführt sowie Fortbildungs- und Trainingsveranstaltungen (MSI-Tutorials)