Pembrolizumab + Lenvatinib: Vielversprechende Ansprechraten bei vorbehandelten fortgeschrittenen Tumoren

Kombinationstherapien aus einem Immuncheckpoint-Inhibitor wie Pembrolizumab und einem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) werden in der klinischen Onkologie in diversen klinischen Studien getestet und sind bei einzelnen Entitäten wie dem fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom bereits in klinischen Einsatz (2). Die Rationale für den gemeinsamen Einsatz von Pembrolizumab und dem potenten TKI Lenvatinib besteht darin, dass Lenvatinib durch seine duale VEGFR- und FGFR-Inhibition in der Lage ist, den immunstimulatorischen Status der Tumor-Mikroumgebung zu erhöhen (3). Auf diese Weise, so die Hoffnung, wird die Wirksamkeit der PD-1-Inhibition verbessert und der Resistenz gegen Immuntherapien entgegengewirkt (4). In den USA ist die Kombination bereits beim vobehandelten Endometriumkarzinom ohne hohe Mikrosatelliteninstabilität bzw. Mismatch-Repair-Defizienz zugelassen, das einer kurativen Operation oder Radiatio nicht zugänglich ist.

Dass der gemeinsame Einsatz von Pembrolizumab und Lenvatinib in der klinischen Anwendung auch bei anderen fortgeschrittenen Tumorentitäten mit ermutigenden Ansprechraten einhergeht, zeigen die Interimsdaten der Phase-II-Studie LEAP-005, die Dr. Zarnie Lwin, Queensland, Australien, beim virtuellen ESMO-Kongress 2020 vorstellte. In die Studie wurden bislang insgesamt 187 Patienten mit verschiedenen, mehrfach vorbehandelten fortgeschrittenen Tumoren (n jeweils 31) eingeschlossen – also in einer Situation mit begrenzten Therapieoptionen. Die Studienpopulation umfasste Patientinnen in gutem Allgemeinzustand (ECOG-PS 0–1) mit triple-negativem Mammakarzinom (TNBC) und Ovarialkarzinom sowie Patenten mit Magenkarzinom, Kolorektalkarzinom ohne hohe Mikrosatelliteninstabilität bzw. Mismatch-Repair-Defizienz (Nicht-MSI-H/dMMR-CRC), Gallengangskarzinom (BTC) und Glioblastom. Die Patienten erhielten die Kombination aus Pembrolizumab (200 mg i. v. q3w) und Lenvatinib (20 mg oral qd) für maximal 35 Zyklen. Primärer Studienendpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR) nach RECIST v1.1 oder RANO (für Glioblastom), ermittelt durch ein unabhängiges zentrales Review-Komitee (BICR); wichtige sekundäre Endpunkte waren die Krankheitskontrollrate (DCR), die Dauer des Ansprechens (DOR) und das progressionsfreie Überleben (PFS) nach RECIST v1.1 oder RANO, ermittelt via BICR.

Frau Lwin stellte beim ESMO eine Interimsanalyse der Studie nach einem medianen Follow-up von 8,6 Monaten vor (Datenschnitt 10. April 2020). Zu diesem Zeitpunkt waren noch 42% der Patientinnen mit TNBC, 48% der Frauen mit Ovarialkarzinom, 23% der Patienten mit Magenkarzinom, 25 % der Patienten mit CRC, 26% der Patient mit BTC und 13% der Patienten mit Glioblastom unter Therapie.

Wie Lwin berichtete, wurde bei allen untersuchten schwer behandelbaren Tumorentitäten unter dem Einfluss der Kombinationsbehandlung ein Ansprechen erreicht, allerdings in unterschiedlichem Ausmaß. Bei den Frauen mit TNBC, die die Behandlung in der Zweit- und Drittlinie erhielten, wurde eine ORR von 29,0% bei einer DCR von 58,1% erreicht, bei den Patientinnen mit Ovarialkarzinom (Viertlinie) waren es entsprechend 32,3% bei einer DCR von 74,2% - ein hoher Wert für Frauen in dieser Therapiesituation. „In beiden Gruppen war die mediane DOR noch nicht erreicht“, betonte Lwin. Patienten mit Nicht-MSI-H/dMMR-CRC (Drittlinie) erzielten mit einer ORR von 21,9% und einer DCR von 46,9% ebenfalls ein vergleichsweise gutes Therapieergebnis (mediane DOR nicht erreicht), während das Outcome für Patienten mit Magenkarzinom (Drittlinie) und BTC (Zweitlinie) mit einer ORR von jeweils 9,7% (DCR 48,4% bzw. 67,7%) deutlich schlechter war. Bei Patienten mit Glioblastom (Zweitlinie) lag die ORR bei 16,1% bei einer DCR von 58,1% und einer DOR von 3,2 Monaten.

Die bei zumindest einigen der evaluierten Kohorten erreichte progressionsfreie Zeit gab angesichts der fortgeschrittenen Therapiesituation ebenfalls Anlass zur Hoffnung. Das mediane PFS betrug beim TNBC 4,2 Monate (6-Monats-PFS 48,5%), beim Ovarialkarzinom 4,4 Monate (6-Monats-PFS 47,1%), beim Magenkarzinom 2,5 Monate (6-Monats-PFS 22,2%), beim CRC 2,3 Monate (6-Monats-PFS 30,5%), beim BTC 6,1 Monate (6-Monats-PFS 56,6%) und beim Glioblastom 2,8 Monate (6-Monats-PFS 11,5%).

Behandlungsassoziierte Nebenwirkung ab Grad 3 traten unter der Kombinationsbehandlung bei 55% (TNBC), 68% (Ovarialkarzinom), 42% (Magenkarzinom), 50% (CRC), 48% (BTC) und 35% (Glioblastom) auf und führten und in jeder der Kohorten außer dem BTC zu je einem Todesfall. Immunvermittelte Nebenwirkungen aller Grade traten in einer Häufigkeit von 29% bis 48% auf, waren aber überwiegend leichterer Natur. Nur bei insgesamt 8 Patienten aller Kohorten wurden immunvermittelte Nebenwirkungen ab Grad 3 dokumentiert.

Die LEAP-005-Studie wird nun mit erweiterten Kohorten von je 100 Patienten fortgesetzt. Wie Lwin konstatierte, wurden die vordefinierten Kriterien für die Expansion der Kohorten erfüllt oder sogar übertroffen.