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Medizin

01. Juni 2019 Pembrolizumab + Platin-basierte Chemotherapie oder Pembrolizumab als Monotherapie erfolgreich in der Erstlinie bei rezidivierenden/metastasierenden Kopf-Hals-Tumoren

Die finalen Daten der randomisierten Phase-III-Studie KEYNOTE-048, die Dr. Danny Rischin, Melbourne, Australien, im Rahmen einer Oral Abstract Session bei der 55. ASCO-Jahrestagung in Chicago/IL, USA, präsentierte, zeigen, dass Pembrolizumab (KEYTRUDA®) in Kombination mit einer Platin-basierten Chemotherapie oder als Monotherapie dem bisherigen Therapiestandard EXTREME (Platin, 5-FU und Cetuximab) hinsichtlich des Überlebens der Patienten überlegen oder im Falle der Monotherapie zumindest nicht unterlegen war (1, 2). Die Studiendaten ebnen nach Rischins Ansicht den Weg für einen neuen Therapiestandard in der Erstlinie unter Beteiligung des Immun-Checkpoint-Inhibitors.
Pembrolizumab ist als Monotherapie bereits zugelassen bei Patienten mit rezidivierenden oder metastasierenden Plattenepithelkarzinomen der Kopf-Hals-Region (r/mHNSCC), falls die Tumoren PD-L1 exprimieren (TPS ≥ 50%) und die Erkrankung während oder nach einer platinbasierten Therapie fortschreitet. In der randomisierten Phase-III-Studie KEYNOTE-048 wurde der Checkpoint-Inhibitor nun alleine und in Kombination mit einer Chemotherapie (Platin und 5-FU) in der Erstlinie eingesetzt und auf seine Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit r/mHNSCC überprüft. In einer Kontrollgruppe wurden Patienten mit dem EXTREME-Regime behandelt, das als Standardbehandlung in dieser Situation gilt.

882 Patienten mit r/mHNSCC, die zuvor noch keine systemische Therapie erhalten hatten, erhielten randomisiert entweder Pembrolizumab (P) 200 mg q3w für bis zu 35 Zyklen (n=301) oder P plus 6 Zyklen C (Cisplatin 100 mg / m² bzw. Carboplatin AUC 5 q3w + 5-FU 1000 mg/m²/Tag für 4 d q3w), gefolgt von einer P-Erhaltung für maximal 35 Zyklen(n = 281) oder das EXTREME-Schema (E: Cetuximab 400 mg/m² Startdosis, danach 250 mg/m² q1w + 6 Zyklen Chemotherapie), gefolgt von einer Cetuximab-Erhaltung (n = 300). Koprimäre Studienendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und das progressionsfreie Überleben (PFS) bei Patienten mit positivem PD-L1-Score (CPS) ≥ 20 und ≥1 sowie in der Gesamtpopulation der Patienten.

Bei der zweiten Interimsanalyse der KEYNOTE-048-Studie, die 2018 vorgestellt worden war, war unter einer Pembrolizumab-Monotherapie ein verbessertes OS bei Patienten mit positivem PD-L1-Score (CPS) ≥ 20 und ≥1 sowie ein nicht-unterlegenes OS im Vergleich zum Standard in der Gesamtpopulation bei überlegener Sicherheit festgestellt worden. Für die kombinierte Immunchemotherapie hatte sich seinerzeit ein überlegenes OS für die Gesamtpopulation gegenüber EXTREME gezeigt (Hazard Ratio (HR) 0,77).

Beim ASCO wurden nun die finalen Daten der Studie für den Monotherapiearm und den Kombinationsarm vorgestellt, jeweils im Vergleich zu EXTREME. Die finale Analyse erfolgte im Mittel 25 Monate nach Randomisierung des letzten Patienten (Datenschnitt 25. Februar 2019).

Wie Rischin in Chicago berichtete, wurde unter einer Behandlung mit der Kombination P+C bei den PD-L1-Hochexprimierern (CPS ≥ 20) ein verbessertes OS im Vergleich zu E erreicht (median 14,7 vs. 11,0 Monate; H=0,60; 95%-KI: 0,45-0,82; p=0,0004), ebenso bei der Population CPS ≥ 1 (medianes OS 13,6 vs. 10,4 Monate, HR=0,65; 95%-KI: 0,53-0,80; p<0,0001) und in der Gesamtpopulation (medianes OS 13,0 vs. 10,7 Monate; HR=0,72). Der Überlebensvorteil betraf alle vordefinierten Patientensubgruppen innerhalb der Populationen CPS ≥ 20 und CPS ≥ 1. Einen Trend zugunsten von P+C erbrachte auch die Auswertung des medianen PFS, für das HR-Werte von 0,73 (CPS ≥ 20) und 0,82 (CPS ≥ 1) erreicht wurden, doch wurde das Signifikanzniveau nur für die PD-L1-Hochexprimierer erreicht. Die Gesamtansprechrate (ORR) betrug 42,9% für P+C und 38,2% für E (CPS ≥ 20) sowie 36,4% vs 35,7% für CPS ≥ 1, die mediane Dauer des Ansprechens 7,1 vs 4,2 Monate (CPS ≥ 20) bzw. 6,7 vs.4,3 Monate (CPS ≥ 1). Das Sicherheitsprofil von P+C und E war laut Rischin vergleichbar.

Die P-Monotherapie war laut Rischin bei den PD-L1-Hochexprimierern dem E-Regime überlegen (HR 0,61, p=0,0007), ebenso bei der Population CPS ≥ 1 (HR 0,78, p=0,0086). In der Gesamtpopulation erwies sich die Immuntherapie weiterhin gegenüber der Chemotherapie als nicht unterlegen (median 11,5 vs 10,7 Monate; HR 0,83). Die Gesamtansprechrate (ORR) in der Gesamtpopulation war zwar unter E besser als unter P (16,9 unter P vs 36,0 unter E), doch war die mediane Dauer des Ansprechens unter P wesentlich länger als unter E (22,6 vs. 4,5 Monate). Das Sicherheitsprofil der P-Monotherapie war wesentlich günstiger als das der Chemotherapie (Grad 3-5-Nebenwirkungen 54,7% vs. 83,3%).

Rischin zog aus den finalen Ergebnissen der KEYNOTE-48-Studie folgendes Fazit: „Die Daten unterstützen Pembrolizumab plus eine Platin-basierte Chemotherapie sowie eine Pembrolizumab-Monotherapie als neue Erstlinien-Behandlungsstandards für das r/mHNSCC.“

cs

Quelle: ASCO 2019

Literatur:

1. Rischin D et al. Protocol-specified final analysis of the phase 3 KEYNOTE-048 trial of pembrolizumab (pembro) as first-line therapy for recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma (R/M HNSCC). J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 6000)
2. Rischin D J. Vortrag bei der Oral Abstract Session „Head and Neck Cancer“ im Rahmen der 55. ASCO-Jahrestagung am 31. Mai 2019 in Chicago/IL, USA


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